背景及概述
2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺又称2-异丙基-4-甲基-3-氨基吡啶,分子式C9H14N2,分子量150.22,淡黄色固体,分子中含有吡啶基团、胺基、异丙基官能团,有较多反应位点,是常见医药化工中间体。2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺可用于制备治疗胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌的KRASG12C抑制剂,亦为索托雷塞中间体,本文简述其制备工艺。
应用
2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺属于吡啶胺类化合物,是一类具有吡啶结构的有机化合物,包括多种衍生物和同分异构体,常用作溶剂、配体、中间体等,在有机合成、药物化学、材料科学等领域有广泛的应用。2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺用作制备KRASG12C抑制剂的试剂,可用于实验室研发过程和化工生产过程中,主要用于制备治疗胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌的KRASG12C抑制剂。2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺为索托雷塞制备关键中间体。索托雷塞又称索托拉西部,是近40年研究后经FDA批准的第一款KRAS靶向药,针对既往接受过至少1种全身治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC成人患者。该药于2021年5月经美国FDA批准上市。
制备
2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成反应式如下图:
图1 2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成反应式
实验操作:
反应釜中加入20%发烟硫酸720ml和2-异丙基-4-甲基吡啶140g,升温至160℃,缓慢滴加250g溴素,在160~170℃反应15小时,反应液冷至室温,倒入冰水中,用碳酸钠调节pH=10~11,水蒸气蒸馏,得到3-溴-4-甲基吡啶171g收率 66%。高压反应釜中加入甲醇300ml,3-溴-4-甲基吡啶150g,硫酸铜5g,通入氨气至压力达到5atm,加热至160度,反应8小时,冷却,抽滤,滤液减压浓缩,得到固体用乙酸乙酯重结晶,得到2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺89g,收率95%。
参考文献
[1] CN100460394C