介绍
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,英文名称为n-(3-dimethylaminopropyl)-n'-ethylcarbodiimide,简称EDC盐酸盐,分子式:C8H17N3·HCl,外观为白色结晶粉末,极易吸潮,水中溶解度>20g/100ml,溶于乙醇,熔点110-114℃,在酰胺合成中用作羧基的活化试剂,也用于活化磷酸酯基团、蛋白质与核酸的交联和免疫偶连物的制取。使用时的pH范围为4.0-6.0,常和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或N-羟基硫代琥珀酰亚胺连用,以提高偶联效率。
图一 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
合成
传统合成方法的缺点
传统的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的制备方法大体如下:
合成方法一:在文献Organic Syntheses,Coll.Vol.5,p.555(1973);Vol.48,p.83(1968)中以异氰酸乙酯为原料,然后异氰酸乙酯和N,N’-二甲基丙二胺制备尿素,然后脱水制得产品,收率为40%。
图二 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法
本合成方法收率较低,并且原料对甲苯磺酰氯价格较贵,不适合工业化生产。
合成方法二:1964年的美国专利US3135748提出以异硫氰酸酯为起始原料,再由磺酰氯脱硫制得产品。
图三 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法2
本合成方法中所用原料磺酰氯价格较贵,污染严重,不适合工业化生产。
合成方法三:1996年的日本专利JPH08198836A中提出以乙胺为原料制备异硫氰酸乙酯,然后与N,N’-二甲基丙二胺反应,用次氯酸钠氧化制得产品,收率32%。
图四 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法3
本方法收率较低,不适合工业化生产。
新制备方法
郑庚修[1]提供一种1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法,提高了产品的收率和纯度,降低成本,适合工业化生产。该合成方法的工艺是以N,N'-二甲基丙二胺和二硫化碳为原料,反应制得N,N'-二甲基丙基巯基硫脲,然后用氯甲酸乙酯氧化制得N,N’-二甲基丙基异硫氰酸酯,再和乙胺反应,经过次氯酸钠氧化得到粗品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,粗品与有机盐酸盐或无机盐进行盐交换反应制得产品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
具体步骤如下:称取二硫化碳12ml溶于100ml甲醇中,缓慢滴加N,N'-二甲基丙二胺20.4g,控制温度在10-15℃,滴加过程有白色固体生成,滴加完毕于10-15℃保温1小时,过滤,用甲醇泡洗,得到白色固体38g(中间体1),收率95%。称取上步产物38g,加入120ml氯仿,控制温度在10-15℃,加入三乙胺24.2g,然后缓慢滴加11.1g氯甲酸乙酯,滴加1小时,滴加完毕保温1小时,至溶清,洗涤有机相,过滤,干燥得到产品(中间体2)。称取乙胺12.9g(含有水70%),加入60ml氯仿,降温至10-15℃,缓慢滴加中间体2,滴加完毕保温1小时,用pH=11-12的碱液洗涤有机相,干燥,减压,浓缩,得到油状物31.6g,(中间体3),加入0.012gTEBA,25℃下,用质量浓度为10%的次氯酸钠270g进行氧化,氧化完毕,萃取分层,有机相干燥后减压30℃下浓缩,溶剂蒸干后,减压精馏得到EDC25g,纯度99.2%;称取三乙胺盐酸盐39g,加入100ml二氯甲烷,控制在30℃,缓慢滴加精馏得到的EDC,先溶清,然后再析出晶体,滴加完毕,降温至5℃,析晶1h,过滤,得到30.56gEDC盐酸盐,纯度99.5%,收率80.4%(以N,N’-二甲基丙二胺计)。
图五 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法4
该方法以N,N'-二甲基丙二胺和二硫化碳为起始原料,经氧化、缩合、氧化脱硫、成盐四步反应,得到EDC盐酸盐,总收率80%;此工艺具有较高的转化率,总收率较高,操作简单,适合工业化生产。
参考文献
[1]郑庚修,赵攀峰,马晓芬等. 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法[P]. 山东省:CN104193654B,2016-08-24.