背景及概述[1][2]
三氟胸苷(F3TDR，trifluorothymidine)是1962年报道的抗肿瘤化合物，有体内、体外抗单纯疱疹和痘病毒作用，临床滴眼治疗疱疹性角膜炎有效，已得公认，有商品。三氟胸苷是胸苷和碘苷的类似物，化学性质稳定，水溶性较碘苷好。三氟胸苷在组织培养内抑制疱疹病毒和痘病毒，对家兔单纯疱疹和痘病毒角膜炎，滴用三氟胸苷水溶液治疗有效，与碘苷无交叉耐药性。三氟胸苷作用机理主要是掺入病毒DNA，影响病毒m-RNA的转录，合成无感染性的缺损病毒。三氟胸苷在细胞内被病毒或细胞的胸苷激酶磷酸化，抑制脱氧胸苷激酶、胸苷酸合成酶及疱疹病毒和细胞的DNA多聚酶，病毒比细胞敏感，故选择性比碘苷好，但对细胞仍有毒性。三氟胸苷有致畸胎和免疫抑制反应，故不能全身用药。临床用水溶液滴眼治疗较严重的溃疡性疱疹病毒角膜炎，疗效优于碘苷，对碘苷耐药的疱疹病毒对三氟胸苷仍敏感，但不能抑制疱疹病毒的潜伏感染和控制复发。
结构
药理作用 [2-3]
三氟胸苷(FTD)是一种将胸苷的5位甲基用三氟甲基取代的核酸衍生物，如结构式I所示，可直接嵌入DNA，干扰DNA合成，从而抑制肿瘤细胞增殖。FTD与临床中广泛使用的氟尿嘧啶(FU)系抗肿瘤剂不同，不作用于RNA，而是利用细胞内胸苷激酶磷酸化，形成单磷酸化体三氟胸苷单磷酸酯(F3TMP)。该F3TMP与胸苷酸合成酶(TS)结合，表现出DNA合成抑制作用。临床广泛使用的FU系抗肿瘤剂的主要作用被认为是TS抑制，但已了解到，近年，存在对FU系抗肿瘤剂感受性低的患者。反之，FTD被掺入DNA，因此，FTD的抗肿瘤效果与FU系抗肿瘤剂能够区别，而被认为是可以克服上述问题的临床上有效的抗肿瘤剂。
FTD在1970年代尝试用于临床试验，但被指出在静脉给药时，FTD本身存在如下问题：生物体内的胸苷磷酸化酶(TP)导致的FTD分解和由此引致的血液中的FTD的半衰期缩短至非常短的时间约12分钟。另外，通过每隔3小时静脉给药，可观察到患者中的肿瘤缩小效果，但该给药方式不仅在通用上存在问题，而且还发现血液毒性和消化道毒性，另外，即使是发现肿瘤缩小的患者，也并不一定有望延长寿命的问题等。
有研究开发一种含三氟胸苷（FTD）和盐酸替比嘧啶（TPI）的药物组合物，含有FTD与TPI的组合物的已上市制剂有薄膜包衣片剂，FTD与TPI在制剂中的含量分别为12.5％和5.9％。盐酸替比嘧啶(Tipiracilhydrochloride，或称TPI、盐酸替吡嘧啶)，化学名为5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐，如结构式II所示，是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，能够通过抑制参与降解三氟胸苷的胸苷磷酸化酶来维持三氟胸苷的血药浓度。三氟胸苷(FTD)与盐酸替比嘧啶(TPI)相结合的药物组合物是一种复方制剂，目前在日本已被批准用于治疗不可切除的晚期或复发性结直肠癌患者。在利用胸苷酸生成抑制作用和向DNA中摄入导致的DNA合成抑制作用来发挥抗肿瘤效果的FTD中，配合具有胸苷磷酸化酶抑制作用的TPI，由此抑制FTD在生物体内的分解并增强了抗肿瘤效果的抗肿瘤剂。
主要参考资料
[1]中国医学百科全书·十八药物学与药理学
[2]CN200680003211.4配合有α，α，α-三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制剂的抗癌剂[3]CN201510615098.6一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法