4-氯丁酰氯是一种重要的有机合成中间体。在医药工业,4-氯丁酰氯用于生产抗精神病药物三氟哌啶醇、三氯哌啶苯,喹诺酮类抗菌药物环丙沙星、环丙氟啶酸、斯帕沙星等。在农药工业可用于制备异恶氯草酮、异恶唑草酮等。
目前,已有的4-氯丁酰氯工业化生产方法主要是在氯化锌催化下,由γ-丁内酯经氯化亚砜氯化而得,收率87%左右,如陈子明等.溴环丙烷的合成.中国医药工业杂志,1993,24(1):21~22;WO2005040109;Russianjournal of Bioorganic Chemistry,2005,31(6),549-555;CN1654461,此工艺虽操作简单,原料易得,但原材料成本较高,三废较多。
另也有以光气为原料替代氯化亚砜为氯化试剂,由γ-丁内酯合成4-氯丁酰氯,收率达95%。如专利US2778852,GB743557,EP0413264等。此法收率高,原料光气较氯化亚砜便宜,工艺简单,无SO2废气,三废较少,但氯化试剂光气本身就是剧毒化学品,且运输、储存不便,操作要求高。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成方法的缺点,提供一种4-氯丁酰氯的合成方法。
本发明采用的技术方案如下:
在无溶剂或有机溶剂存在下,如式(II)所示的γ-丁内酯与二(三氯甲基)碳酸酯在有机胺类催化剂作用下,50~180℃温度条件进行氯化反应,反应完毕,反应液后处理得到式(I)所示的4-氯丁酰氯;所述催化剂的加入量为γ-丁内酯的0.1~10mol%;
本发明所述的合成方法的反应方程式如下:
本发明所述的二(三氯甲基)碳酸酯和γ-丁内酯的物质的量比为1:0.5~10,优选为1:1~5。
本发明所述的催化剂为有机胺类,如吡啶、2-氯吡啶、DMF、N,N-二甲基苯胺、三乙胺或三正丙胺,优选为吡啶、DMF或N,N-二甲基苯胺。所述催化剂加入量为γ-丁内酯的0.1-10mol%。
本发明所述的氯化反应在50-180℃温度条件下进行,优选为120-140℃。所述的氯化反应时间为0.5~8h。
较为具体的,本发明所述的氯化反应在无溶剂存在下进行时,推荐按照以下步骤进行:在无溶剂存在下,如式(II)所示的γ-丁内酯与二(三氯甲基)碳酸酯在有机胺类催化剂作用下,120~140℃温度条件下进行氯化反应0.5~8h,反应完毕,反应液蒸馏,精馏105℃-112℃馏份,干燥,得到式(I)所示的4-氯丁酰氯;所述的催化剂为:吡啶、DMF或N,N-二甲基苯胺,催化剂的加入量为γ-丁内酯的0.1~10mol%;所述的二(三氯甲基)碳酸酯和γ-丁内酯的物质的量比为1:0.5~10。
本发明提供的4-氯丁酰氯合成方法,原料易得,操作安全,适宜工业化生产。