背景技术
帕瑞昔布钠的英文名为Parecoxib Sodium，化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，分子式为C19H17N2O4SNa，分子量为392.41，CAS登录号为198470-85-8。
帕瑞昔布钠(Parecoxib Na)是一种镇痛剂，是医疗用于手术后疼痛的短期治疗注射用帕瑞昔布钠的主要成分，是首个可静脉和肌内注射的特异性环氧化酶-2的抑制剂，帕瑞昔布钠具有术后镇痛疗效显著、医疗涉及范围广、副作用小、市场价值高、便于贮存等特点，并随着全球在医疗、手术、慢性疾病疼痛等方面对镇痛药的需求量与日俱增。
目前，帕瑞昔布的制备方法根据起始原料的不同可分为以下两大类：以1,2-二苯乙酮为起始原料的制备方法和以1-苯基丙酮为起始原料的制备方法。
如中国专利CN102329277B公开了一种制备帕瑞昔布的方法，是以1,2-二苯基乙酮为原料，经过磺化反应得到1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮。在碱存在的条件下，与乙酰氯缩合，制备1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮。随后与盐酸羟胺环合，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸，再氯化、氨解反应制备伐地昔布，最后与丙酸酐反应合成帕瑞昔布。但该法所用试剂价格较贵，而且多步反应用到了强腐蚀性试剂，如氯磺酸、氯化亚砜、丙酸，对设备及生产人员要求较高，不利于工业化生产。
如欧洲专利EP1550658公开了以1-苯基丙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再与苯腈N氧化物反应成环，在浓盐酸中脱四氢吡咯，形成双键得到3，4-二苯基-5-甲基异恶唑。再经过氯磺化反应、氨解、丙酰化，得到目标产物。该路线的缺点在于起始原料1-苯基丙酮价格较贵，且苯腈N氧化物来源限制，同时，第一步反应时间过长，会增加反应周期。因此，该路线的工业化规模有一定的局限性。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的缺点，提供一种帕瑞昔布钠的合成方法，该方法具有合成路线简单、反应条件温和、操作方便、成本低、环境污染小、收率高的优点，适宜用工厂化大规模生产。
本发明通过以下技术方案来实现：一种帕瑞昔布钠的合成方法，它包括以下步骤：
S1.磺化反应：反应釜中加入二氯甲烷和5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，控制反应温度低于30℃，滴加氯磺酸，滴加完毕升温至40～50℃，回流3～8h至5-甲基-3,4-二苯基异恶唑反应完全，反应液经冷却、萃取，得有机相，即为帕瑞昔布钠中间体I的二氯甲烷溶液；
S2.胺化反应：反应釜中加入帕瑞昔布钠中间体I的二氯甲烷溶液、氨水，控制温度为20～30℃，反应1～3h，得帕瑞昔布钠中间体II；
S3.丙酰化反应：反应釜中加入二氯甲烷、帕瑞昔布钠中间体II、DMAP、三乙胺，控温反应液温度为15～35℃时加入丙酸酐，保温反应1～3小时，得帕瑞昔布粗品，粗品经精制得帕瑞昔布精品；
S4.成盐反应：反应釜中加入无水乙醇、帕瑞昔布精品，加热使帕瑞昔布精品完全溶解，控制反应液的温度为30～50℃时加入氢氧化钠，降温至20～40℃，保温反应1～3h，得帕瑞昔布钠粗品，粗品经精制得帕瑞昔布钠精品；合成路线如下：
进一步地，所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、氯磺酸与氨水的重量比为1:3～5:3～5。
进一步地，步骤S3中所述帕瑞昔布钠中间体II、DMAP、三乙胺与丙酸酐的重量比为1:0.01～0.02:0.4～0.6:0.4～0.6。
进一步地，步骤S4中所述帕瑞昔布与氢氧化钠的重量比为1:0.1～0.2。
进一步地，步骤S3中所述精制的方法为：帕瑞昔布粗品加入无水乙醇中，粗品与无水乙醇的重量比为1:1～2，在75～85℃的温度下回流至帕瑞昔布粗品溶解完全，降温至20～30℃析晶2～4h，所得晶体用无水乙醇洗涤，50～70℃干燥8～10h，即得帕瑞昔布精品。
进一步地，步骤S4中所述精制的方法为：帕瑞昔布钠粗品加入无水乙醇中，粗品与无水乙醇的重量比为1:3～5，在75～85℃的温度下回流至帕瑞昔布钠粗品溶解完全，降温至20～30℃析晶1～3h，所得晶体用无水乙醇洗涤，100～120℃干燥10～16h，即得帕瑞昔布钠精品。
本发明具有以下优点：以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为起始原料，通过磺化、胺化、丙酰化和成盐反应实现目标产物帕瑞昔布钠的合成；本发明方法具有合成路线简单、反应条件温和、操作方便、成本低、环境污染小、收率高的优点，适宜用工厂化大规模生产。
具体实施方式
本发明是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为起始原料，通过磺化、胺化、丙酰化和成盐反应实现目标产物帕瑞昔布钠的合成。
一种帕瑞昔布钠的合成方法，它包括以下步骤：
S1.磺化反应：反应釜中加入15kg二氯甲烷和4.5kg5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，控制反应温度低于30℃，滴加13.5kg氯磺酸，滴加完毕升温至40～50℃，回流3h，每0.5小时取样用TLC(EA:PE＝1：3)监控一次，反应至TLC监控5-甲基-3,4-二苯基异恶唑斑点消失，即5-甲基-3,4-二苯基异恶唑反应完全，将反应液冷却至室温，滴加至18kg冰水中，控温低于20℃，滴加完毕后用15kg二氯甲烷萃取分液，水相再加入10kg二氯甲烷萃取，合并有机相，即得帕瑞昔布钠中间体I二氯甲烷溶液；
S2.胺化反应：反应釜中加入13.5kg氨水，搅拌滴加上述帕瑞昔布钠中间体I二氯甲烷溶液，控制温度为20～30℃，滴加完成后保温1h，用TLC(EA:PE＝1：3)每0.5小时取样监控一次，反应至TLC监控帕瑞昔布钠中间体I斑点消失。反应完毕后，将反应液在45℃减压浓缩反应液至不成线滴，过滤，用水洗涤滤饼3次，每次用水5kg，将滤饼于70℃热风烘箱干燥20小时，得帕瑞昔布钠中间体II 5.63kg，收率为93.6％；
S3.丙酰化反应：反应釜中加入20kg二氯甲烷、5kg帕瑞昔布钠中间体II、0.05kgDMAP、2kg三乙胺，控温反应液温度为15℃时加入2kg丙酸酐，保温反应1小时，用TLC(EA:PE＝1：1)每0.5小时取样监测一次，反应至TLC监控帕瑞中间体II斑点消失，在45℃减压(≤-0.07MPa)浓缩反应液至无冷凝液，加入22.5kg乙酸乙酯，用18kg水洗涤三次。有机相用9kg无水硫酸钠干燥10分钟，过滤，取滤液于45℃减压(≤-0.07MPa)浓缩至无冷凝液，残液加入9kg正己烷，于25℃析晶2小时，过滤，滤饼于60℃热风烘箱干燥8小时，得帕瑞昔布粗品5.43kg，帕瑞昔布粗品加入5.43kg无水乙醇中，在75～85℃的温度下回流至帕瑞昔布粗品溶解完全，降温至20℃析晶2h，所得晶体用无水乙醇洗涤，用滤饼过滤，滤饼于60℃减压干燥8小时，50℃干燥8h，即得精制的帕瑞昔布4.27kg，收率为72.5％。
S4.成盐反应：反应釜中加入20kg无水乙醇、4kg帕瑞昔布，加热使帕瑞昔布完全溶解，控制反应液的温度为30～50℃时加入0.4kg氢氧化钠，降温至20～40℃，保温反应1h，反应液经过滤，用乙醇洗涤，滤饼于60℃减压(压力≤-0.07MPa)干燥16小时，得帕瑞昔布钠粗品4.10kg，将所得粗品加入12.3kg无水乙醇中，在75～85℃的温度下回流至帕瑞昔布钠粗品溶解完全，降温至20℃析晶1h，用滤饼过滤，滤饼于100℃减压(压力≤-0.07MPa)干燥16h，所得晶体用无水乙醇洗涤，100℃干燥10h，得帕瑞昔布钠3.79kg，收率89.4％。
来源：CN104592141A