研究背景
PR171中间体(三氟乙酸盐)，化学名称为(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐，分子式C14H25NO4，常用作化学反应中的boc保护。一般情况下，该化合物均可稳定存在，性状为白色粉末状物质。PR171中间体(三氟乙酸盐)常用作有机合成中间体和医药中间体，例如用于合成药物卡非佐米，它是一种代蛋白酶体抑制剂。
制备方法
医药制造技术领域对于PR171中间体(三氟乙酸盐)的合成，目前已报道的方法有以下几种：
（1）以L-亮氨酸为起始原料，经Boc保护，Weinreb 酰胺化，与2-丙烯基溴化镁反应，环氧化和三氟乙酸脱Boc保护5步反应得到PR171中间体(三氟乙酸盐)。在该方法中，第二 步所用到的较为昂贵的2-丙烯基溴化镁为底物的4倍量，同时环氧化时的选择性小于2:1， 主产物收率仅为40%。由于该路线成本高同时环氧化选择性差，因此并不利于该中间体的 大量工业化生产。
（2）US 20050256324公开了以下合成路线，同样以L-亮氨酸为起始原料，经Cbz保护， Weinreb酰胺化，与2-丙烯基溴化镁反应，硼氢化钠还原，环氧化，Swern氧化和脱Cbz成三 氟乙酸盐7步反应，虽然增加步骤后提高立体选择性至9:1，但还原-环氧化-氧化三步的 总收率为34%，虽提高了立体选择性但步骤增长同样不利于该中间体的大量工业化生产。
（3）利用金属锰的手性配合物为催化剂诱导不对称环氧化使反应的选择性提高 至7:1，但由于该手性配合物并未商品化，因此该方法的工业化依然困难[1]。
因此，合成领域需要开发新的原料廉价、简便、高效的合成方法，以利于该中间体的工业化生产。改进后的制备方法如下：
以L-亮氨酸为 起始原料，保护氨基上两个活泼氢得到化合物1，1经过Weinreb酰胺化得到化合物2，2与2-丙烯基溴化镁反应得到化合物3，3经过环氧化反应得到化合物4，4经过脱氨 基保护得到目标化合物。该制备方法操作简单、总收率高、成本低、选择性高，适合工业化生产[2]。
应用
卡非佐米（Carfilzomib)是美国Onyx Pharmaceuticals Inc制药公司申请蛋白 酶抑制剂，商品名Kyprolis，用于治疗多发性骨髓瘤。该药为注射液，于2012年7月获美国 FDA批准上市，用于采用其他药物治疗后失败的多发性骨髓瘤患者的治疗。而PR171中间体(三氟乙酸盐)是制备卡非佐米的一个 关键中间体。
文献提供了一种制备卡非佐米的方法，通过以氯乙酸，高苯丙氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸和PR171中间体(三氟乙酸盐)为原料，采用苯基联烯酮作为缩合试剂，在经过羧酸活化，缩合，脱除羧基保护基等步骤逐步偶联缩合得到中间产物，然后该中间产物再与吗啉进行催化缩合反应可获得多发性骨髓瘤治疗药物卡非佐米。该方法使用的缩合剂具有制备简单，分子量小，在活化手性羧酸时不发生消旋的优点。同时，该方法反应条件温和，操作简单，总收率高达68-72%，具有优良的原子经济性[3]。
参考文献
[1]Chemistry-A European Journal，18 (22)，6750-6753.
[2]陈芳军.湖南华腾制药有限公司.
[3]赵军锋,王雪伟,汪正宁.一种制备卡非佐米的方法.CN202110019324.X.