背景[1-7]
AZD4547(FGFR抑制剂)是一种有效的FGFR家族抑制剂，作用于FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4，IC50分别为0.2 nM，2.5 nM，1.8 nM和165 nM。AZD4547还抑制重组VEGFR2（KDR）激酶活性，IC 50为24 nM。在KG1a，Sum52-PE，MCF7和KMS11细胞系中，AZD4547有效抑制FGFR1,2和3酪氨酸激酶的自身磷酸化（IC 50值分别为12,2和40 nM），并显示较弱的FGFR4细胞激酶抑制作用活动（IC 50=142 nM）。与细胞KDR和IGFR配体诱导的磷酸化相比，观察到显着较弱的抑制活性（分别为258和828nM的IC 50值），表现出比细胞FGFR1大约20和70倍的选择性。
此外，AZD4547在细胞水平上有效抑制通过FRS2，PLCγ和MAPK影响的FGFR磷酸化和下游信号传导。携带KMS11肿瘤的雌性SCID小鼠随机化并用一系列耐受良好剂量的AZD4547长期治疗。口服AZD4547治疗导致剂量依赖性肿瘤生长抑制。与载体治疗的对照组相比，每日两次施用3mg/kg的AZD4547可使统计学上显着的肿瘤生长抑制率为53％（单尾t检验P<0.0005），而剂量为12.5 mg/kg，每日一次，6.25 mg每天两次/kg导致完全肿瘤停滞（P<0.0001）。进一步的功效研究在KG1a模型中使用12.5 mg/kg每日一次AZD4547导致65％的肿瘤生长抑制（P=0.002）。
AZD4547高选择性作用于FGFR1-3，比作用于FGFR4选择性高。AZD4547有效作用于野生型和突变型FGFR酪氨酸激酶活性。与FGFR1-3相比,AZD4547作用于FGFR4，活性微弱，IC50为165 nM。AZD4547只抑制重组VEGFR2(KDR)激酶活性，IC50为24 nM,在体外选择性作用于一组多种代表性的人类激酶。0.1μM AZD4547作用于一系列重组激酶，包括ALK,CHK1,EGFR,MAPK1,MEK1,p70S6K,PDGFR,PKB,Src,Tie2,和PI3K，没有作用活性。
相应地,在细胞磷酸化实验中，可观察到AZD4547作用于FGFR1-3的选择性比作用于FGFR4,IGFR,和KDR高。AZD4547在体外,只有作用于表达去调控FGFRs如KG1a,Sum52-PE,和KMS11的肿瘤细胞，具有有效抗增殖活性，IC50为18-281 nM,而对MCF7及100种以上其他肿瘤细胞无活性。AZD4547处理人类肿瘤细胞，有效抑制FGFR和MAPK磷酸化,这种作用存在剂量依赖性。
AZD4547也有效抑制FRS2和PLCγ磷酸化,及下游FGFR信号。另外,AZD4547作用于乳腺细胞系，MCF7和Sum52-PE而不是KG1a和KMS11细胞，影响AKT磷酸化。AZD4547处理Sum52-PE和KMS11细胞，显著诱导凋亡,作用于KG1a细胞，显著提高细胞周期在G1期停滞而不是凋亡,而作用于MCF7细胞，对细胞周期分布和凋亡都没有作用效果。
应用[8][9]
AZD4547(FGFR抑制剂)可用于AZD4547抗肿瘤FGFR抑制剂与FGFR蛋白的作用关系研究：
成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)超家族的一员。成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGFs)能与FGFRs高亲和力结合,参与许多生物学过程,如调节器官发育,新生血管生成,细胞增殖、迁移、抗凋亡等。FGFR基因的激活突变和扩增,导致FGFR蛋白的扩增,与许多恶性肿瘤的发生、发展有着密不可分的联系。
近年来,报道了多种化学骨架的小分子FGFR抑制剂,其中大部分已应用到临床抗癌研究中。成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)信号通路的异常激活与肿瘤、骨骼发育异常等多种疾病的发生、发展具有密切关系。靶向FGFRs的抑制剂具有治疗相关疾病的潜力,越来越多的研究机构和制药公司将其作为具有前景的治疗靶标,FGFRs抑制剂已成为靶向药物研究的热点之一。
以肺癌为例，肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺鳞癌是仅次于肺腺癌的非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的组织学类型,与肺腺癌相比,肺鳞癌的靶向治疗进展明显滞后。FGF/FGFR信号通路的异常改变与很多肿瘤有关,特别是肺鳞癌。FGFR基因扩增、体错义突变、染色体异位是诱导该通路改变的常见机制,故该通路可能是靶向治疗的新方向。
参考文献
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