6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的制备及应用

背景及概述

吡唑并嘧啶酮化合物广泛存在于自然界，自从1888年合成第一个吡唑并嘧啶酮以来, 吡唑并嘧啶酮的合成与应用研究越来越活跃，一些吡唑并嘧啶酮化合物被应用到常见疾病的治疗上，可谓珍贵药物发现史上的明珠。6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶为此类化合物的代表性物质。

应用研究

6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶在结构上与黄嘌呤氧化酶、次黄嘌呤(6-羟嘌呤)和黄嘌呤(2,6-二羟嘌呤)的底物非常相似。这些化合物能够与酶结合并强烈抑制其活性。它们在治疗和预防人类患者高尿酸血症以及潜在的抗肿瘤药物中的作用已被研究。

制备

各种合成吡唑嘧啶酮化合物的方法层出不穷. 但是, 有关6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的合成的专题综述尚未见文献报道，本文以2,4-二氯-5-嘧啶甲醛为起始物料，经分子内关环反应制备6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶。6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的合成反应式如下图所示：

图1 6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的合成反应式

实验操作：

方法一、

在100mL三口烧瓶中,加入2,4-二氯-5-嘧啶甲醛(1.0g,5.68mmol),甲醇(20mL)搅拌溶解,降温至-65℃,滴加三乙胺(0.97mL,6.81mmol)。一水合(0.274mL,5.68mmol)用甲醇(10mL)稀释,用滴液漏斗缓慢滴下,滴毕恢复至室温,反应2~3h,TLC监测。反应结束,烘干溶剂,干燥,用乙酸乙酯溶解固体(30mLx3),过滤,合并后用饱和氯化钠溶液洗涤(60mLX3).无水硫酸镁干燥、蒸除溶剂、干燥,得到淡黄色固体6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶(0.60g,收率为68.9%)。

方法二、

将80％水合肼0.027mL溶于10.0mL乙醇中，置于-78℃低温下，再缓慢滴入2,4-二氯-5-嘧啶甲醛(0.65g,3.10mmol)的乙醇溶液10.0mL，再加入三乙胺0.650mL，继续-78℃反应30min，随后 移至室温反应1h。TLC监测(PE:EA＝4:1)原料反应完全，旋除溶剂，柱层析纯化(PE:EA＝4:1)，得白色固体6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶，收率71％。

结构确证

H NMR(400MHz,DMS0-d6)814.51(s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H).ESI-MS m/z:153.4[M-H].

参考文献

[1]Ding, Qingjie; Jiang, Nan; Roberts, John Lawson Patent: US2005/277655 A1, 2005 ;