浅蓝霉素(CRMs)是一系列含有独特二联吡啶环结构的化合物,主要由海洋放线菌Actinoalloteichus cyanogriseus WH1-2216-6产生,具有抗菌和抗肿瘤等生物活性,其中浅蓝霉素A(CRM A)具有良好的免疫抑制活性,其免疫抑制活性10倍优于临床药物环孢霉素A。因此,CRM A正被美国的Nostrum制药公司作为新型免疫抑制剂的药物先导进行临床研发。
用途
浅蓝霉素家族是一类十分具有潜力的药物候选物,特别是作为新型的免疫抑制剂正在进行成药性评价。
生物合成
阐明CRM A的生物合成途径是将组合生物合成技术应用于CRM A结构改造和产量优化的前提。因此,研究人员首先从海洋放线菌A. cyanogriseus WH1-2216-6中克隆和鉴定了CRM A的生物合成基因簇,阐明了CRM A中二联吡啶环的骨架结构起源于杂合的聚酮合酶/非核糖体肽合成酶(PKS/NRPS)途径,并发现了一种独特的生物合成策略:通过添加一种冗余的氨基酸来保护生物合成中间体,以形成正确的二联吡啶环的骨架结构,随后通过氨基水解酶切除保护基团(L-亮氨酸),确保生物合成途径往下游进行(Org Lett, 2012, 14, 2666-2669; "Hot off the press" in Nat Prod Rep, 2012, 29, 829-833)。紧接着,研究人员阐明了CRM A生物合成中的CrmG催化的氨基转移过程(ACS Chem Biol, 2016, 11, 943-952)、二元组分单加氧酶CrmH催化的肟基形成机制(J Am Chem Soc, 2013, 135, 18750-18753; "Hot off the press" in Nat Prod Rep, 2014, 31, 414-418)和CrmM催化的甲基化过程(Org lett, 2014, 16,4264-4267),从而完整解析了CRM A生物合成的后修饰过程(图1)。
图1.浅蓝霉素A(CRM A 1)的生物合成基因簇及其生物合成途径