(S)-3-(甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备

2024/8/28 8:43:54 作者:飞斯

背景及概述

(S)-3-(甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是度洛西汀制备的关键中间体。度洛西汀商品名为欣百达、奥思平,是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),由礼来研发,常用来治疗重性抑郁障碍、广泛性焦虑症、纤维肌痛、各种躯体不适。度洛西汀是治疗躯体化障碍的首选药物。

制备

制备高纯度(S)-3-(甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法:以甲胺及2-乙酰噻吩为初始原料,制备得到3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-羰基丙烷,后经手性拆分得到目标产品(S)-3-(甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,纯度和ee值达到99%以上,收率在80%以上[1]。

图1 (s)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成反应式.png

图1 (s)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成反应式

(1)1的合成

在四口瓶中加入无水乙醇90mL,多聚甲醛12g(0.4mol)和甲胺盐酸盐26.8g(0.4mol),搅拌下加入2-乙酰噻吩30g(0.24mol)和三氟甲磺酸0.24g(1.6mmol),加毕,回流(82℃)反应20h。加入40%甲胺溶液2.5g(32.2mmol),回流反应4h。加入37%盐酸4.4g,降温至5~10℃,保温4h(析出大量固体)。过滤,滤饼用乙醇洗涤得白色固体3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-羰基丙烷134.3g,收率70%,m.p.148~150℃(148~151℃);1HNMRδ:9.16(s,2H),8.07(d,J=4.9Hz,1H),8.01(d,J=3.8Hz,1H),7.29(m,1H),3.50(t,J=7.0Hz,2H),3.21(t,J=7.0Hz,2H),2.57(s,3H)。

(2)(s)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成

在反应瓶中加入三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐缓冲液(Tris-HCl)200g,上述中间体130g(0.18mol)和葡萄糖40g(0.22mol),于30℃加入羰基还原酶(SEQIDNO-28)20g和少量辅酶(NADPH)0.2g,加毕,反应10h(TLC监测)。升温至50℃,反应1h。过滤,滤液减压蒸除水,残余物加入丙酮100mL和对甲苯磺酸0.1g,回流反应5h。过滤,滤饼加入无水乙醇(100mL)中,用10%氢氧化钠的乙醇溶液调至pH7,过滤,滤液减压蒸除大部分溶剂,残余物冷却至10℃,结晶,过滤,滤饼烘干得白色固体(s)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇221.3g,收率85.2%,m.p.72~73℃,[α]D25=-12.4°(c=4.4,EtOH);1HNMRδ:7.35(d,J=5.0Hz,1H),6.90~6.95(m,2H),4.90(t,J=6.4Hz,1H),2.56(t,J=5.4Hz,2H),2.25(s,3H),1.78(q,J=6.5Hz,2H)。表征数据与文献[1]值一致。

参考文献

[1]CN105061393A(s)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成方法

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