背景及概述
依匹哌唑(brexpiprazole)是大冢制药和灵北制药公司共同研发的首个多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物 ,于2015年7月10日在美国上市。用于治疗成人精神分裂症 ,以及与抗抑郁药联合用于治疗成人重度抑郁。7-羟基-2-喹诺酮是制备依匹哌唑的一种重要中间体。
制备工艺
有关制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，据公开的文献[1]报道，以丙酮和丙烯酸乙酯为原料，关环生成3-(2 ,4-二氧-环己基)-丙酸乙酯，后经上保护、胺酯交换、关环得到7-羟基-2-喹诺酮。
本发明公开了一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，涉及药物合成工艺技术领域，该方法将7-羟基-3 ,4-二氢-2( 1H )-喹啉酮原料加到无机碱溶液中，加热升温至反应温度，反应温度为40-80℃，经活性二氧化锰氧化，至反应终点后从生成液中分离出7-羟基-2喹诺酮，即得制品。本发明具有反应路线短、工艺简单，原料易得，产品收率达60%以上，产品成本降低20-30%，适合产业化应用的特点。
图1 7-羟基-2-喹诺酮的合成反应式
实验操作：
500mL三口瓶中加入240mL水，36 .8g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g 7-羟基3 ,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至50-60℃，然后分批加入活性二氧化锰96g(每5分钟加入8-10g)，保持反应温度在50-60℃条件下反应7-8h；TLC鉴别反应终点(展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1)，反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL 8％氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮18 .0g，其收率为61％。
参考文献
[1]CN106749007B - 一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法