简介
玛伐凯泰(Mavacamten)是一种可口服的选活性心肌肌球蛋白抑制剂，FDA于2022年4月28日批准其上市，用于治疗纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为II‑III级的有症状梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)成人患者，以改善患者的功能和症状。CAS登记号1642288‑47‑8，化学名为：(S)‑3‑异丙基‑6‑((1‑苯基乙基)氨基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮。玛伐凯泰是开发用于治疗肥厚性心肌症(HCM)的一种新型口服心肌球蛋白变构调节剂。这种疗法意图通过抑制过度的肌球蛋白‑肌动蛋白交联桥形成来减小心肌收缩力，过度的肌球蛋白‑肌动蛋白交联桥形成导致HCM的收缩力过度、左心室肥大和顺应性特征减少。
制备方法
1、将化合物I(100g，572.79mmol)溶于乙醇(1.5L)中，加入(S)‑alpha‑甲基苄胺(76.35g，630.07mmol)，随后在70℃下搅拌反应6h，TLC检测化合物I消失，减压除去乙醇，滤饼用乙酸乙酯(20mL*2)洗涤，即得淡黄色固体中间体II 145g，收率97.6％，ESI‑MS(m/z)：260.1；
2、将化合物II(145g，559.18mmol)溶于乙醇(1.5L)中，加入盐酸溶液(139.79mL，1.68mol)，随后在70℃下反应12h，TLC检测化合物II消失，反应冷却至室温，有大量白色固体析出，抽滤，乙醇(20mL*2)洗涤滤饼，即得化合物III，即得白色固体中间体III 122g，收 率94.34％，ESI‑MS(m/z)：232.1；
3、将中间体III(122g，527.56mmol)溶于1,4‑二氧六环(1.0L)中，加入2‑异丙基硼酸频那醇酯(107.66g，633.07mmol)，TMSOK(135.36g，1.06mol)，双乙腈二氯化钯(6.84g，26.38mmol)氮气置换3次，随后在50℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物III消失，减压除去溶剂，加入二氯甲烷(2L*3)和水(4L)，分液萃取，有机层加入硫脲树脂(50g)搅拌24小时，抽滤，减压除去溶剂，随后经乙醇(2.1L)重结晶得到玛伐凯泰的纯品。采用本方法得到的玛伐凯泰白色固体126.9g，收率88％，ESI‑MS(m/z)：274.1。
参考文献
[1]斯坦德药典标准物质研发(湖北)有限公司. 一种Mavacamten的制备方法:CN202311162962.2[P]. 2023-12-26.