介绍
3,3-二氟三甲叉亚胺 盐酸盐的化学式为C3H6ClF2N，外观为灰白色粉末。它是一种盐酸盐，分子结构具有两个氟原子和氮杂环。
图一 3,3-二氟三甲叉亚胺 盐酸盐
合成应用
向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯（1.0 g，5.0 mmol）的DCE（50 mL）溶液中加入3,3-二氟三甲叉亚胺 盐酸盐（712 mg，5.5 mmol）。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.59g，7.5mmol）并继续搅拌17小时。用盐水稀释反应混合物并用DCM萃取。分离有机层，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得残余物，得到淡黄色固体状的4-（3,3-二氟-氮杂环丁烷-l-基）-哌啶-l-羧酸叔丁酯（1.2g，88%）。向4-（3,3-二氟-氮杂环丁烷-l-基）-哌啶-l-羧酸叔丁酯（552 mg，2.0 mmol）的DCM（4 mL）溶液中加入TFA（2 mL），将所得混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物装入Isolute SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2 M NH3的MeOH洗脱，得到淡黄色固体状化合物叔丁基 4-（3,3-二氟氮杂替丁-1-基）哌啶-1-羧酸盐（271 mg，77%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16-1.27 (m, 2 H), 1.63-1.72 (m, 2 H), 2.14-2.23 (m, 1 H), 2.54-2.62 (m, 2 H), 3.09 (dt, J = 12.7, 3.9 Hz, 2 H) and 3.46-3.57 (m, 4 H)[1]。
图二 3,3-二氟三甲叉亚胺 盐酸盐的合成应用
将9-（3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基）-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯9-氧代-3-氮杂螺旋[5.5]十三烷-3-羧酸特丁酯（1 g，3.74 mmol）加入到3,3-二氟三甲叉亚胺 盐酸盐（0.484 g，3.74mmol）和三乙胺（0.52 ml，3.74毫摩尔）的1,2-二氯乙烷（15 ml）中。搅拌混合物5分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.1g，5.23mmol），在室温下搅拌混合物3天。加入饱和碳酸氢钠溶液，分离相后，用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。叔丁基 9-（3,3-二氟氮杂环丁-1-基）-3-氮杂[5.5]十一烷-3-羧酸盐产量：1.26克（98%）[2]。
图三 3,3-二氟三甲叉亚胺 盐酸盐的合成应用2
将6-溴-1H-吲哚-2-羧酸（31.3 g，130 mmol）、3,3-二氟三甲叉亚胺 盐酸盐（20 g，140 mmol）、HATU（60 g，160 mmol）和DMF（330 mL）加入1 L烧瓶中，在搅拌下加入DIEA（50 g，390 mmol），并在室温下反应过夜。LC-MS表明反应已完成。将反应溶液浓缩，加入水（200mL）、甲醇（20mL）和乙腈（20ml），将混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤。收集固体并干燥，得到6-溴-2-（3,3-二氟氮杂替丁-1-羰基）-1H-吲哚（41g，棕色固体，产率100%）。1H核磁共振（400 MHz，DMSO-d6）δ11.88（s，1H），7.61（s，1Hs），7.60（d，J=8.6 Hz，1H）。MS m/z（ESI）：314.9，316.9[m+H]+[3]。
图四 3,3-二氟三甲叉亚胺 盐酸盐的合成应用3
参考文献
[1]Current Patent Assignee: HOFFMANN LA ROCHE - WO2009/53716, 2009, A1.Location in patent: Page/Page column 67-68.
[2]Current Patent Assignee: GRUENENTHAL - US2010/152158, 2010, A1.Location in patent: Page/Page column 32.
[3]Current Patent Assignee: BEIJING TIDE PHARMACEUTICAL - US2022/2266, 2022, A1.Location in patent: Paragraph 0125; 0137-0140.