辛波莫德是Novartis开发用于持续延缓继发性多发性硬化症(SPMS)患者的药物。Siponimod于2019年3月26日被美国FDA批准上市，而3-吖丁啶羧酸是辛波莫德(Siponimod)的重要中间体。1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸则是3-吖丁啶羧酸的氨基保护形式，是有机合成中的重要中间体。
应用
专利CN201910769975.3提供一种用于制备氮杂环丁烷-3-羧酸的氮杂环羧酸中间体的制备方法：其以1-二苯甲基-3-氦杂环丁酮、1-苄基氮杂环丁烷-3-酮、1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸、1-乙酰基氮杂啶-3-酮等氮杂环化合物为原料，通过与甲氧基甲基三苯基氯化膦在0-10℃的条件下进行Wittig反应制备得到氮杂环甲醛中间体，再将氮杂环甲醛中间体进行氧化后得到氮杂环羧酸中间体。然后经过氢解步骤制备得到氮杂环丁烷-3-羧酸。整条工艺缩短了反应路线，具有原料易得、操作简单安全、方法可靠、成本低、适于工业化生产等优点[1]。
专利CN202110531911.7提及新的RET抑制剂，其中，中间体6的步骤1关于3-(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备，室温下在25mL单口瓶中加入1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸(500mg,2.48mmol)和6-溴吡啶-3-胺(559mg,3.23mmol)，加入二氯甲烷(12.5mL)溶解，搅拌下加入EDCI(715mg,3.73mmol)和4-二甲氨基吡啶(31mg,0.25mmol)，继续在此温度下反应3.5h，往反应液中加入水(10mL)，将反应液转移至分液漏斗中加二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析(洗脱剂:EA/PE(v/v)=1/3-1/2))纯化，得黄色固体810mg(收率:91.51%)[2]。
制备方法
将二碳酸二叔丁酯(2.5g,11.88mmol)在室温下加入到搅拌着的3-氮杂环丁烷甲酸(1.0g,9.9mmol)在THF/水混合物(12mL:2mL)和1M KOH(1mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌16小时然后浓缩至干。将粗产物在1N NaOH水溶液(10mL)和乙醚(50mL)之间进行分配。弃除醚层，将水层用3M KHSO4水溶液酸化至pH=2并用乙醚(3×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸为白色固体(1.4g,70%)。1H NMR(400MHz,DMS0-d6)δ(ppm)：12.64(s,1H)，4.02-3.93(m,2H)，3.87-3.80(m,2H)，3.36-3.27(m,1H)，1.36(s,9H)[3]。
参考文献
[1]四川同晟生物医药有限公司. 氮杂环羧酸中间体及氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法:CN201910769975.3[P]. 2019-11-12.
[2]广东东阳光药业有限公司. 新的RET抑制剂、其药物组合物及其用途:CN202110531911.7[P]. 2021-11-23.
[3]FAB药物股份公司. 新的杂环丙烯酰胺类化合物及其作为药物的用途:CN201080051981.2[P]. 2012-09-05.