EW-7197是一种TGF-βI型受体(TGF-βR I,又称为ALK5)小分子抑制剂，可以靶向拮抗TGF-β介导的信号传导，发挥抑癌效应。近年研究发现，EW-7197还可以在肝脏、肾脏和肺等多器官纤维化动物模型中发挥拮抗纤维化的作用，但目前尚缺乏EW-7197拮抗结膜组织瘢痕化的研究。
作用机制[1]
EW-7197是一种新型的TGF-β通路小分子抑制剂，作用靶点是TGF-βR I(又称为ALK5)，通过竞争性结合于ALK5胞内激酶结构域的ATP结合位点产生激酶抑制活性,从而能够阻断TGF-β1诱导的Smad2/Smad3蛋白磷酸化及入核，减少TGF-β通路下游与组织纤维化及上皮-间充质转化(epithelial -mesenchymal transition,EMT)相关靶基因的表达。EW-7197起初被发现可以抑制肿瘤细胞的侵袭、迁移以及EMT过程，近年来还被证实具有拮抗肝脏、肾脏、肺等器官动物模型纤维化的作用。诸如Park等研究发现，EW-7197可以通过阻断TGF-β1/Smad2/3信号传导，降低不同器官纤维化小鼠模型中组织内胶原蛋白、α-SMA、纤连蛋白等的表达，从而发挥抗纤维化作用，延长动物模型的生存周期。
Binabaj等则证实，EW-7197在溃疡性结肠炎小鼠模型中可以发挥拮抗结直肠组织纤维化的作用，其机制与靶向抑制TGF- β1/Smad2/3通路，下调促纤维化基因表达，减少胶原组织在结直肠中的过度沉积有关。虽然在上述器官中，EW-7197展现了较好的抗纤维化效应，但目前尚缺乏其在眼部拮抗组织纤维化的研究。在温佳敏等人的研究中，将EW-7197添加至TGF-β1诱导后的HTFs培养基中，发现可以呈浓度和时间梯度降低HTFs的细胞增殖能力。此外，使用6.0umol/L作用浓度的EW-7197还可以显著减弱HTFs的细胞迁移能力，初步在细胞实验水平证实了EW-7197可能具有抑制青光眼滤过术后瘢痕化的作用。
制备方法[2]
向反应瓶中依次加入中间体1-e(7.99g,30mmol)、甲基叔丁基醚80.0mL，搅拌10min，降温至-5~5℃，向体系中滴加60%的乙二醛二甲缩醛水溶液(60mmol)，滴加过程控温-5~5℃。滴完后,保温反应1h。再向体系中分批加入氯化铵(3.54g,66mmol)，加完后，室温反应5h，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7~8，用二氯甲烷萃取两次(每次100mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，(40~50℃,-0.08MPa~-0.05MPa)浓缩干；浓缩物加入乙腈(浓缩物重量:乙腈体积=1g:6mL)并加热到50~55℃，煮洗0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50℃,-0.08MPa)烘干，得淡黄色固体产品(9.17g,25.2mmol)，收率84%。
氮气保护下，向反应瓶中依次加入中间体1-f(7.01g,20mmol)，醋酸20mL，搅拌10min，升温至70~75℃，保温反应5h，减压浓缩醋酸，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7~8，用二氯甲烷萃取两次(每次100mL)，有机相用水洗涤，分液，干燥，(40~50℃,-0.08MPa~-0.05MPa)浓缩至干；浓缩物加入石油醚(浓缩物质量:石油醚体积=1g:3mL)并搅拌0.5h，过滤，滤饼真空烘箱(50C,-0.08~-0.07MPa)烘干，得淡黄色固体产品EW-7197(5.78g，19mmol)，收率95%。
参考文献
[1]温佳敏,郑磊,艾伟鹏. EW-7197对TGF-β1诱导人Tenon囊成纤维细胞增殖和迁移的影响及机制[J]. 国际眼科杂志,2023,23(10):1617-1620. DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2023.10.03.
[2]陕西莱特光电材料股份有限公司. 双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法:CN202011197429.6[P]. 2022-05-06.