介绍
8-氯茶碱属于医药化工中间体，主要用于药物茶苯海明的配伍剂，茶苯海明又称晕海宁，或乘晕宁，为白色结晶粉末，其国，内外市场前景良好。8-氯茶碱的化学式为C7H7ClN4O2，外观为白色固体粉末。它的分子结构以嘌呤环为核心，由嘧啶环和咪唑环稠合而成，其8号位有氯原子取代，1、3位分别连接甲基，2、6位为羰基，多个氮原子分布其中。氯原子的吸电子效应改变了分子的电子云分布，影响其极性与反应活性；甲基增加了脂溶性并产生空间位阻；羰基和氮原子使分子具有一定碱性，可形成盐和氢键。
图一 8-氯茶碱
合成
现有合成的缺点
目前8-氯茶碱的工业化生产技术以茶碱或咖啡因作为起始原料通氯气水解制得，具体如下：中国专利申请CN101016298A报道了由咖啡因为原料经氯气氯化；水解而得。在反应锅内，加入咖啡因；硝基苯混合液以及碘片，升温至80℃以下，通氯气反应3小时。升温至90-95℃，通氯约5小时以上，反应液完全澄清，得7,8-二氯咖啡因。加水，加热蒸馏后，冷冻结晶，甩滤，用乙醇；氯仿依次洗涤，甩干，得8-氯茶碱。收率为75%。该方法的原料—咖啡因不宜获得，而且反应时间长，操作复杂，不宜控制，同时实际生产大量有废水的问题较为突出。使用的试剂毒性大，其中1，2-二氯乙烷和四氯化碳为一类溶剂，根据《药物中常见残留溶剂及其限度》该类溶剂应避免使用，其残留浓度需小于5ppm，使8-氯茶碱作为药物茶苯海明的配伍剂使用受到极大限制，同时反应中氯气的通入量、温度、压力等不易控制，通入过量后易产生杂质，且有大量游离氯生成，对设备腐蚀性大，工业化生产条件较为苛刻。
新合成方法
三口烧瓶500ml内投入的茶碱18g（0.1mol）加水 150ml搅拌升温至70℃完全溶解，在此温度下滴加N-氯代丁二酰亚胺（NCS，0.11mol）14.63g水溶液100ml,反应开始30分钟后，用点样毛细管直接取样反应液，以监控反应进程。TLC254薄层层析检测，具体方法如下：TLC薄层层析板2块，展开剂：二氯甲烷：甲醇=10:1，对比原料点Rf茶碱=0.65，Rf8-氯茶碱=0.40，如果TLC显示有茶碱存在继续滴加NCS，反应2小时，直至TLC显示反应液中茶碱原料点消失，控制pH为6 ～ 7之间，降至室温20℃， 大量类白色固体析出。过滤，滤饼在5%NaoOH水溶液100ml中升温至70℃全部溶解，冷却至室温，用10% 稀盐酸调节pH=3～3.5搅拌0.5小时，固体析出，过滤,水洗，干燥，烘干得到白色固体8-氯茶碱19.2g。收率90%，HPLC99.85%[1]。
图二 8-氯茶碱的合成
参考文献
[1]上海万巷制药有限公司.8-氯茶碱的制备方法:201310323507.6[P].2015-07-22.