6‑氟色满‑2‑羧酸是奈必洛尔的关键中间体，本文将介绍一种6‑氟色满‑2‑羧酸的制备方法， 解决的问题是如何提供新的合成路线，避免在高温和熔融条件下反应，提高产物收率。
制备方法
S1：在洁净的反应瓶中加入无水三氯化铝80g(1.50eq)和二氯甲烷溶剂300mL，搅拌均 匀后，在室温条件下滴加原料4‑氟苯甲醚50.44g(1eq)，控温在≤5℃，缓慢滴加乙酰氯53.38g(1.70eq)，滴毕后，控温在35℃的条件下保温反应12小时；反应结束后，进行后处理，将反应液降温控温在0～10℃，将反应液倒入稀盐酸中进行淬灭，静置分层，分液收集有机层，将得到的有机层用稀盐酸酸洗，静置分层，收集的有机层进行减压蒸馏回收溶剂至蒸干，向剩余物中加入正己烷进行重结晶，过滤得到湿品中间体，进行干燥后，得中间体式II化合物55.48g，摩尔收率为90％，HPLC纯度≥99.0％。
S2：在洁净的反应瓶中加入叔丁醇钠70.92g(2.05eq)和二氯乙烷溶剂540mL，搅拌至 溶清，然后加入上述得到的中间体Ⅱ化合物55.48g(1eq)，再加入草酸二甲酯44.64g(1.05eq)。升温至80℃进行保温反应6h，反应结束后，降温至0～10℃，滴加稀盐酸，静置分 层，分液，收集的有机层再用酸洗一次，将得到的有机层进行减压蒸馏除去溶剂至蒸干，再加浓盐酸700mL，然后升温至60℃进行保温反应2h，结束后，进行降温至0～5℃，抽滤，将得到的湿品进行干燥后，得中间体化合物式Ⅲ化合物63.68g，摩尔收率为85％，HPLC纯度≥99.0％。
S3：6‑氟色满‑2‑羧酸的制备：取洁净的加氢反应釜，加上述得到的中间体化合物式Ⅲ化合物63.68g和醋酸630mL，以及催化剂5％的Pd/C湿基9g，用氮气置换3次，开始向加氢反应釜中通入氢气， 加热升温至70℃～80℃，控制压力在1MPa下进行保温反应24h，反应结束后，抽滤，得到的滤 液进行减压蒸馏除去溶剂至蒸干，再向剩余物中加入甲苯进行重结晶，得到的湿品干燥后得最终产物式Ⅳ化合物6‑氟色满‑2‑羧酸50g，摩尔收率为85％，HPLC纯度≥99.0％。
参考文献
[1]江苏八巨药业有限公司. 一种6-氟色满-2-羧酸的制备方法:CN202410662014.3[P]. 2024-09-13.