背景及概述[1]
1-甲基吲哚-2-甲醛可用作医药合成中间体。
制备[1]
步骤1：1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯（S12）：
向1H-吲哚-2-羧酸甲酯（1.0g，5.7mmol，1.0当量）的DMF（30mL）溶液中加入氢化钠（60）在0℃下，在小部分中矿物油中的分散体，340mg，8.55mmol，1.50当量。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入甲基碘（555μL，8.89mmol，1.56当量），将混合物温热至室温并搅拌3小时。将溶液倒入冰水混合物中并用EtOAc（3×25mL）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶色谱法（等度10％EtOAc：己烷）纯化粗产物，得到产物。产量：（922mg，4.87mmol，85％），黄色固体。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7.64（dd，J=8.0，1.1Hz，1H），7.41-7.28（m，2H），7.29-7.19（m，1H），7.17-7.08（m，1H），4.04（d，J=1.1Hz，3H），3.88（d，J=1.2Hz，3H）ppm。13CNMR（101MHz，CDCl3）δ162.68，139.66，127.68，125.89，125.01，122.61，120.56，110.25，51.63，31.61ppm。
第2步（1-甲基-1H-吲哚-2-基）甲醇（S13）
将S12（900mg，4.73mmol，1.00当量）的无水THF（35mL）溶液加入烘箱中。将溶液冷却至0℃并加入LiAlH4（270mg，7.09mmol，1.50当量）的悬浮液。将混合物在室温下搅拌2小时。通过缓慢加入80％MeOH水溶液（5mL）淬灭反应，减压蒸发溶剂。将MeOH（15mL）加入悬浮液中，并将溶液在硅藻土上过滤。减压蒸发溶剂。通过硅胶色谱法（等度3％MeOH：CH2Cl2）纯化残余物，得到产物。产量：（720mg，4.49mmol，95％），白色固体。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7.60（dt，J=7.9，1.0Hz，1H），7.36-7.30（m，1H），7.27-7.21（m，1H），7.16-7.06（m，1H），6.46（d，J=0.8Hz，1H），4.81（s，2H），3.81（s，3H），1.57（s，1H）ppm。13CNMR（101MHz，CDCl3）δ138.64，138.15，127.16，122.03，120.83，120.80，119.59，109.22，101.42，57.55，57.52，29.84，1.05ppm。
第3步1-甲基吲哚-2-甲醛（S16）：
将Dess-Martinperiodinane（433mg，1.02mmol，1.09当量）悬浮在CH2Cl2（5mL）和吡啶（219μL，2.79mmol，3.00）的混合物中。当量）。5分钟后，将得到的白色悬浮液转移至S13（150mg，930μmol，1.00当量）在CH2Cl2（3mL）中的溶液中，得到红色悬浮液。1小时后，用硫代硫酸钠（10％水溶液，3mL）和碳酸氢钠（饱和水溶液，3mL）淬灭反应。用CH2Cl2（3×10mL）萃取水层。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状物1-甲基吲哚-2-甲醛。通过硅胶色谱法纯化（5-35％EtOAc：己烷的梯度）。产量：（148mg，930μmol，定量），白色粉末。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ9.90（s，1H），7.74（d，J=8.1Hz，1H），7.49-7.36（m，2H），7.30-7.24（m，2H），7.18（ddd，J=8.0，6.2，1.7Hz，1H），4.11（s，3H）ppm。13CNMR（101MHz，CDCl3）δ182.91，140.88，135.72，126.92，123.37，120.92，117.46，110.37，31.55ppm。
主要参考资料
[1]Murar, C. E., Thuaud, F., & Bode, J. W. (2014). KAHA Ligations That Form Aspartyl Aldehyde Residues as Synthetic Handles for Protein Modification and Purification. Journal of the American Chemical Society, 136(52), 18140–18148.doi:10.1021/ja511231f