概述[1，2]
一项新型的有效的祛痰剂梭甲基半胧氨酸(S-CMC )不久前在福建省厦门市第三制药厂研制成功，这是福建省1983年重点科研项目之一，由该省医学科学研究所配合，以4年时间研制成功，S-CMC于1961年由法国Joullie公司I首先开发并用于临床，70年代在欧洲各国广泛临床应用。日本在70年代后期对S-CMC的药理作用作了大量的临床验证。一致认为S-CMC作用少、祛痰效果优于其他祛痰剂的新型粘痰溶解药。
制备方法[3-7]
羧甲基半胱氨酸主要用于制药工业，是一种祛淡药，用于慢性气宫炎，支气管哮喘等引起的痰液粘稠、咳淡困难，肺通气功能不全等。目前国内现有的合成工艺是利用胱氨酸经过电解后得到的半胱氨酸与氯乙酸进行缩合反应而成。由于合成过程中引入大量的氯离子和铵离子，同时体系中还含有未参加反应的氯乙酸、半胱氨酸、胱氨酸等化合物。因此在原工艺中需要反复精制，才能得到合格户品，收率很低。为此我们进行了大量试验，选择出的工艺条件，并在精制方法上进行了大的改动，利用大孔碱性和酸性吸附丙脂选择性地吸附无机离子和有机化台物，从而达到纯化的目的。简化了工艺、降低了成本。提高了产品质量和收率。取得了良好的经济效益。
1、活性碳脱色盐酸结晶法:
利用前述的合成法得到的羧甲基半胱氨酸羧合液,加入体积总量的1%的活性碳常温下脱色处理,过滤后,滤液用6N盐酸溶液洲pH为2.8左右。羧甲基半胱氨酸结晶析出,离心分离,晶体用10倍量的去离子水洗涤三次,结晶在80℃以下即得精制品。分析结果表明:此法收率低为103.7%,其氯化物,铵盐均不符合标准。这是由于活性碳中无机物的引入和在合成过程中带入大量的氯离子和铵离子以及未参加反应的有机化合物造成。同时也是产品色泽较差,含量较低的原因之一。
2、大孔碱性阴离子交换树脂法:
利用前述的合成法得到的羧甲基半胱氨酸羧合液。用已处理的大孔碱注阴离子交换树脂以动态法进行处理。处理液在温度60℃条件下真空加热排氨NH3以除铵盐。然后用6N盐酸溶液调pH值为2.8左右。方法同1法,最后用2倍的去离少水洗涤即可。其测试结果见表。分析结果表明:此法收率为121.5%,其它指标均符合标准。原因是比大孔碱性阴离子交换树脆选择性地吸附在合成过程中产生的有色物质和其它有机物。除去了大量的氯离子。利用铵离子遇热逸出的原理以除去铵盐达到纯化目的。
3、大孔碱性阴离子和大孔酸性阳离子交换树脂法.
方法同2法,大孔碱性阴离子交换树脂处理后的溶液,分批加入定量的已处理好的大孔酸性阳离子交换树脂以静态法处理,处理液pH值控制在4.5左右。过滤,滤液用6N盐酸溶液调pH值为2.8左右,方法同2法。其测试结果见表。分析结果表明:此法收率为125.3%，其它指标均符合标准。利用大孔酸性阳离子交换树脂代替加热除氨的方法。即降低了能源,又减少了盐酸的使用量。
4、取氯乙酸78g溶于5mol/LNaOH溶液中,将此溶液慢慢滴加到胱氨酸的电解还原脱色中和液中,保持5℃以下,反应1-2h,最后在50℃保温30min。反应结束后用盐酸调pH至6，加活性炭搅拌5imn,过滤,滤液用浓盐酸调pH至2.8,析出沉淀。过滤,得粗品。将粗品悬浮于过量25%的2mol/L盐酸溶液中,加热回流5min,冷至室温,用5mol/LNaOH溶液调pH至2.8,析出沉淀。过滤,用95%乙醇洗至无氯离子,真空干燥得精品,产率按胱氨酸计为90%,纯度99.4%。
5、一.将胱氨酸70g(0.3906mol),水700ml,在20℃混合搅拌10min,加入一氯乙酸70g(0.7407mo1)，待温度降至12-24℃时加入40%氢氧化钠溶液25Oml,搅拌10min迅速投入70g锌粉,温度逐渐升到40℃后降温至35℃,保温搅拌反应2.5h,抽滤。二.用100ml水洗滤渣,所得洗液与l滤液合并,加98%硫酸至PH=2.5,降温至15℃,搅拌l.5h,得白色粗品结晶。三.将粗品2加入500ml水,用40%氢氧化钠溶液调至PH=8,加入活性炭10g,搅拌2h,过滤,炭层用100ml水洗涤,合并滤液,加98%硫酸至PH=2.5,降温至15℃,搅拌5h,得重结晶精品,烘干,得90.1g,收率86.33%,mp192℃,经元素分析、质谱、核磁共振、红外光谱分析确证其结构。质量指标符合广东省药品标准。
参考文献
[1] 苏燕. 对甲苯磺酰化-S-羧甲基-L-半胱氨酸金属—有机框架配合物的合成、结构与性质研究[D]. 广西师范大学, 2008.
[2]柯振爵. 羧甲基半胱氨酸——一种新型的速效化痰药[J]. 新医学, 1986(11).
[3]赵哲勋, 张晓平. 羧甲基半胱氨酸合成与精制的研究[J]. 氨基酸和生物资源, 1992(2):27-28.
[4]顾永清. S-羧甲基半胱氨酸合成方法的改进[J]. 中国药学杂志, 1993, 28(12):744-745.
[5]张霖和. 羧甲基半胱氨酸的合成[J]. 广东药学, 1995(2):38-38.
[6]黄克明. 羧甲基半胱氨酸精制工艺的改进[J]. 华夏医学, 1996(1):55-56.
[7]肖琼, 焦晓臻, 王丽萍,等. （R）-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的合成方法改进[J]. 合成化学, 2009, 17(4):486-488.