背景及概述[1]
细胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)是主要分布于肝微粒体的药物主要代谢酶,参与脂肪酸、类花生四烯酸等多种内源性物质及药物、毒物、致癌物、前致癌物等外源性化合物的代谢,其主要包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5等,参与70%~80%临床常用药物的代谢。CYP450含量和活性影响药物在体内的代谢消除,其个体差异是导致药物效应差异的主要原因。
体内研究多通过CYP450探针药物的体内药动学来反映代谢情况,即将药动学的个体差异归因于药物代谢差异,如CYP450基因多态性影响药物代谢的结论多由此获得。但体内药动学除受代谢影响外,亦受吸收、分布和排泄过程的影响。体外研究多停留在肝微粒体、肝细胞、重组酶等代谢体系中。由于标本数量所限,肝微粒体研究难以涉及CYP450代谢活性的个体差异及影响因素,重组酶难以反映肝脏的实际状况。
相关研究[2]
有研究比较齐墩果酸在人和其他种属肝微粒体CYP450酶中的代谢差异。方法采用基于多重质量亏损(Multiplemassdefectfilter,MMDF)的四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱色谱联用仪,分析齐墩果酸经人及昆明小鼠、C57小鼠、SD大鼠、猪、牛、羊、兔肝CYP450酶肝微粒体体外代谢的产物及种属差异。利用与CYP450各亚型酶的特异性抑制剂共孵育,对比不同种属参与齐墩果酸特征性代谢产物M-469的主要代谢亚型酶。结果齐墩果酸不同种属的肝微粒体体外代谢存在明显差异。
齐墩果酸特征性代谢产物M-469,在昆明小鼠的肝微粒体中生成最多,其次是C57小鼠、SD大鼠、人、猪、兔肝CYP450酶,而牛、羊体外不生成此产物。在人肝微粒体CYP450酶中,CYP3A4是齐墩果酸特征性代谢产物M-469的主要代谢酶。昆明小鼠CYP450酶中,CYP3A、CYP2E1参与了此代谢产物的生成。因此齐墩果酸在人和不同种属肝微粒体CYP450代谢如兔肝CYP450酶中存在差异。
主要参考资料
[1]人肝人肝细胞CYP450酶含量与活性研究进展
[2] 齐墩果酸在人及其他种属肝微粒体CYP450中代谢的差异研究