背景及概述[1-3]
硝酸依柏康唑(eberconazolenitrate)化学名称为1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并［a，d］环庚烯-5-基)咪唑，它是由西班牙凯西(Chiesi)制药公司研制，之后授权DrＲeddysLaboratories公司共同开发的抗真菌感染药物。在硝酸依柏康唑的合成过程中，中间体2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并［a，d］环庚烯-5-酮的制备是关键。
目前，文献报道的合成方法主要有以下3种：1)以邻甲基苯甲酸甲酯为起始原料，先进行溴代、再进行磷叶立德制备、Wittig反应，然后经过水解、还原和环合等6步反应得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并［a，d］环庚烯-5-酮；2)以3，5-二氯苄醇为起始原料，经过溴代反应，再与亚磷酸三乙酯制备磷叶立德，后经Wittig反应、还原、水解和环合等6步反应得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并［a，d］环庚烯-5-酮；3)以3，5-二氯溴苄为原料，经磷叶立德制备、Wittig反应、还原、水解、氯化和环合等6步反应得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并［a，d］环庚烯-5-酮。
应用[2]
其1%软膏制剂于2005年在西班牙上市，而后在印度等国上市，我国正在申请进口注册。依柏康唑属咪唑类抗真菌药，临床用于皮肤真菌感染，尤其是皮癣、股癣和足癣，其作用机理与其他咪唑类抗真菌药相同，通过抑制真菌羊毛固醇14α-去甲基酶发挥作用，是该类药物中最新批准的。
制备[2]
硝酸依柏康唑的合成：
1）3，5-二氯苯甲基三苯基溴化膦(2)的制备
将34.1g(0.13mol)三苯基膦加入到24.0g(0.10mol)3，5-二氯溴苄的甲苯(350mL)溶液中，搅拌回流5h。冷却，过滤，甲苯洗涤，干燥，得白色固体(2)47.7g，收率95%，mp308～312℃(文献：mp310～317℃)。
2）2-［2-(3，5-二氯苯乙烯基)］苯甲酸甲酯(3)的制备
将40.2g(80mmol)化合物2和150mL四氢呋喃加入反应瓶中，在氮气保护下，分批加入11.2g(100mmol)叔丁醇钾，反应2h后加入13.3g(81mmol)邻甲酰基苯甲酸甲酯溶于60mL四氢呋喃的溶液，于40℃搅拌4h。降至室温，加入200mL正己烷和70mL水，搅拌30min，分出有机层，水洗，浓缩有机层至干，向残留物中加入正己烷150mL，搅拌1h。滤除不溶物，滤液浓缩至干，得微黄色固体(3)17.7g，收率72%，mp97～99℃(文献：mp101～104℃)。
3）2-［2-(3，5-二氯苯乙基)］苯甲酸(4)的制备
将15.4g(50mmol)化合物3和300mL甲醇加入反应瓶中，加入质量分数5%的Pd-C1.3g，搅拌下通入氢气，置换气体3次，室温常压下搅拌8h。滤除Pd-C，向反应液中加入5mol·L－1的氢氧化钠水溶液14mL，回流3h。反应完毕，蒸出甲醇，加入水使固体溶解，以盐酸调pH值为7，析出固体，过滤，得类白色固体(4)12.8g，收率87%，mp151～154℃(文献：mp155～157℃)。
4）2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并［a，d］环庚烯-5-酮(5)的制备
将17.7g(60mmol)化合物4溶于150mL二氯甲烷中，加入8.6mL(0.12mol)氯化亚砜、0.25mLDMF，室温搅拌1h。蒸出氯化亚砜和二氯甲烷，再加入70mL二氯甲烷使其溶解，将该溶液滴加到由13.3g(0.10mol)三氯化铝和250mL二氯甲烷组成的溶液中，加毕，搅拌3h。将反应液倒入冰水中，分出有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用2.5mol·L－1氢氧化钠水溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，得类白色固体(5)10.8g，收率65%，mp120～123℃(文献：mp125～127℃)。
5）硝酸依柏康唑(1)的合成
将33.2g(0.12mol)化合物5加入到甲醇中，滴加6.66g(0.18mol)硼氢化钠水溶液，反应2h。反应完毕，蒸出甲醇，向残留物中加入200mL二氯甲烷和30mL水，分出水层，二氯甲烷层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出部分二氯甲烷，加入18mL(0.25mol)氯化亚砜，回流搅拌3h。蒸出二氯甲烷和氯化亚砜，残留物溶于二氯甲烷中，蒸出溶剂。将残留物溶于70mLDMF中，加入20.4g(0.30mol)咪唑，回流5h。反应完毕，蒸出溶剂，残留物溶于二氯甲烷中，水洗，干燥，蒸出溶剂，残留物溶于异丙醇-异丙醚(体积比1∶2)的混合液中，滴加硝酸调节pH=2，搅拌，析出结晶，过滤，异丙醇洗涤，干燥，得白色固体(1)26.5g，收率67%(以化合物5计)，mp167～170℃(文献：mp173～174℃)。纯度为99.1%(HPLC面积归一化法)。
主要参考资料
[1]药物合成设计
[2]硝酸依柏康唑的合成工艺改进
[3]CN201510313455.3一种新型1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法