背景及概述[1]
阿那曲唑为一种有效的选择性非甾体芳香酶抑制剂，它主要用于绝经后妇女晚期乳腺癌的一线治疗，也用于经他莫昔芬和其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女晚期乳腺癌，它是通过显著降低血清中雌二醇的浓度，雌激素水平的降低可以使肿瘤体积缩小或延缓肿瘤生长来起作用的。欧洲药典报道了阿那曲唑的一种杂质，2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈（阿那曲唑二聚体），对于阿那曲唑的杂质研究意义相当重大，它可以用于阿那曲唑生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿那曲唑的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。目前，没有相关报道公布2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈（阿那曲唑二聚体）的制备方法，为了更好的控制阿那曲唑产品的质量，保证阿那曲唑的用药安全性，需要对阿那曲唑南的杂质做方法验证，因此，有必要对该杂质的合成工艺做深入的研究。
制备[1]
一种阿那曲唑杂质阿那曲唑二聚体的制备方法：
步骤一：2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈(式III)的制备
向N保护的反应瓶中加入26.0g5-甲基-1，3-苯二乙腈，260mlDMF，搅拌，再加入65.0g碘甲烷，冰水浴降温至0～5℃。控温0～5℃分批加入14.6g氢化钠，加毕于0～5℃保温反应0.5h。将反应液倒入800ml水中，再用二氯甲烷400ml萃取一次，200ml再萃取一次，合并有机相，用饮用水400ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝15/1，收集较纯的洗脱液，减压蒸干，得类白色固体10.0g，收率31.0％。
步骤二：2，3-双(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈(式V)的制备
向N保护的反应瓶中加入7.5g2-[3-(1-氰基乙基)-5-甲基苯基]-2-甲基丙腈(式III)，150mlDMF，搅拌，冰水浴降温至0～5℃，再加入1.7g氢化钠，加毕于0～5℃保温反应15min，再向体系中加入10.7g式IV化合物2-(3-溴甲基-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈，于0～5℃保温反应至结束。将反应液倒入600ml水中，再用二氯甲烷600ml×3次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠400ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，收集较纯的洗脱液，减压蒸干，得10.8g类白色固体，收率79.7％。
步骤三：2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式VI)的制备
向N保护的反应瓶中加入6.0g2，3-双(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-甲基苯基)-2-甲基丙腈(式V)，120mg偶氮二异丁腈，100ml乙腈，搅拌升温至50～55℃，加入1.5gNBS，加热至70℃，加入NBS4.5g，于70℃保温反应至结束。反应结束后降温至室温，再加入120ml水和120ml二氯甲烷，搅拌分液，水相用120ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用120ml10％亚硫酸氢钠洗涤一次，再用120ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，最后用120ml水洗一次，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝8/1，收集较纯的产品洗脱液，减压蒸干得5.6g类白色固体，收率66.1％。
步骤四：2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式I)的制备
向N保护的反应瓶中加入3.6g2，3-二(3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈(式VI)，54mlDMF，搅拌，冰水浴降温至0～5℃，加入1.2g1，2，4-三氮唑钠，加毕于0～5℃保温反应至结束。将反应液倒入300ml水中，再用甲苯300ml×3次萃取，合并有机相，用饮用水180ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱液先用乙酸乙酯洗脱出杂质，再用乙酸乙酯/甲醇＝50/1洗脱出产品，收集较纯的产品的洗脱液，减压蒸干，得1.6g棕色固体，收率46.5％，HPLC检测纯度为99.2％。
MS(ESI)：[M+H]＝518.3，[M+Na]＝540.1，[M+K]＝556.3。
IR：3122，2962～2874，2237，1607～1461，1392～1349，1274～1017，880～680。
主要参考资料
[1] CN201810855358.0一种阿那曲唑杂质的制备方法