背景及概述[1][2]
阿托伐他汀乙酯为阿托伐他汀的衍生物。
制备[1]
阿托伐他汀乙酯制备如下：
1)（R）-甲基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-4-氰基丁酸酯的制备
向装有搅拌器和温度计的1000ml反应器中加入50g（R）-3-羟基-4-氰基丁酸甲酯，将其溶于150ml二甲基甲酰胺中。向其中加入32.5g咪唑。将反应温度保持在20-25℃，并加入55g叔丁基二甲基氯硅烷。将混合物在室温下搅拌12小时。加入250ml乙酸乙酯和250ml水以分离除去水层的层。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩除去乙酸乙酯。通过柱色谱（乙酸乙酯：己烷=1：3）纯化残余物，得到标题化合物（R）-甲基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-4-氰基丁酸酯（70.8g，收率87％）。
2)（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-4-氰基丁酸的制备
在装有搅拌器和温度计的1000ml反应器中，将70g（R）-甲基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-4-氰基丁酸酯溶于280ml甲醇中。将反应温度保持在20-25℃，在此期间加入70ml水和14g氢氧化钠，并搅拌3小时。反应完成后，将混合物减压浓缩以除去甲醇。加入350ml乙酸乙酯。滴加1N盐酸水溶液，将反应溶液的pH调节至6-7。通过相分离除去水层。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩除去乙酸乙酯。通过柱色谱（乙酸乙酯：己烷=1：1）纯化残余物，得到标题化合物（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-4-氰基丁酸（57.7g，收率87％）。
3)（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-羟基戊腈的制备
向装有搅拌器和温度计的1000ml反应器中加入57g（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-4-氰基丁酸，将其溶于600ml四氢呋喃中。将反应温度保持在20-25℃，在此期间向其中滴加300ml2M硼烷二甲基硫醚络合物的四氢呋喃溶液。将混合物在室温下反应12小时，并加入70毫升甲醇。减压浓缩混合物，以除去四氢呋喃和甲醇。加入300ml乙酸乙酯和400ml水。搅拌所得混合物，并进行相分离以除去水。减压浓缩除去乙酸乙酯，残余物用柱色谱（乙酸乙酯：己烷-1：2）纯化，得到标题化合物（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-羟基戊腈40g，收率74.5％。
4)（R）-5-氨基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）戊-1-醇的制备
在装有搅拌器和温度计的1000ml反应器中，将50g（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-羟基戊腈溶于600ml甲醇中。向其中加入10gRaney-Ni。将混合物在氢气氛（1atm）下在45-50℃的水浴中搅拌5小时。反应完成后，过滤除去Raney-Ni。通过减压浓缩除去甲醇，得到标题化合物（R）-5-氨基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）戊-1-醇（41.5g，收率81.5％）。
5)（R）-4-甲氧基苄基-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-羟基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸酯的制备
向1000个装有搅拌器和温度计的反应器中引入30g2-（2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基）-4-甲基-3-氧代戊酸4-甲氧基苄酯和24.7g（R）-5-氨基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基））戊-1-醇，溶于300毫升，庚烷甲苯：四氢呋喃=9：1：1的溶剂混合物中。向其中加入6g新戊酸。通过加热回流使混合物反应50小时，用Dean-stark装置除去所得的水。反应完成后，冷却反应混合物，并通过加入120m-C乙酸乙酯和150m-C水进行相分离。除去水层。加入300毫升1N盐酸水溶液以分离除去水层的相。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩除去乙酸乙酯。通过柱色谱（乙酸乙酯：己烷=1：5）纯化残余物，得到标题化合物（R）-4-甲氧基苄基-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-羟基戊基）-5-（4）-氟苯基）-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸酯（25g，收率58.4％）。
6)制备（R）-1-（3-（叔丁基二甲基硅氧基）-5-羟基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸
至500m装有搅拌器和温度计的＃reactor引入20g（R）-4-甲氧基苄基-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-羟基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸酯，将其溶于200ml甲醇中。加入2gPd（OH）2/C，混合物在室温下在氢气氛下反应。1小时后，使用硅藻土滤除催化剂。浓缩反应溶液，并通过柱色谱（乙酸乙酯：己烷=1：1）纯化残余物，得到标题化合物（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-羟基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸（12.3g，收率75.5％）。
7)（R）-1-（3-（叔丁基二甲基亚氨基氧基）-5-羟基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
向50（装有搅拌器和温度计的M反应器）中引入10g（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-羟基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-4将苯基-1H-吡咯-3-羧酸溶解在100ml四氢呋喃中，加入1.9g三乙胺和2.6g氯甲酸异丁酯，在-15℃下搅拌约15分钟。将1.8g苯胺和0.1g对甲苯磺酸稀释在10mC四氢呋喃中，然后将其加入到反应溶液中。将反应溶液在60℃加热15h，并用100μM萃取。蒸馏水和100毫升二氯甲烷，有机层用硫酸镁干燥，浓缩，残余物用柱色谱（乙酸乙酯：己烷=1：2）纯化，得到标题化合物（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-羟基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺（9g，收率79％）。
8)（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-氧代戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
向装有搅拌器和温度计的250m£反应器中加入10g（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-羟基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺，将其溶于50ml二氯甲烷中。将反应温度保持在20-25℃，在此期间向其中缓慢加入8.1gDess-Martin过碘烷试剂。反应5小时后，过滤反应混合物以除去固体。加入50m-C水以分离除去水层的相。加入50毫升1％碳酸氢钠水溶液以分离除去水层的相。将有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过柱色谱（乙酸乙酯：己烷=1：5）纯化残余物，得到标题化合物（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-氧代戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺（8.6g，收率86.2％）。
9)（R）-1-（3-（叔丁基二甲基硅氧基）-5-羟基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸的制备
向装有搅拌器和温度计的250ml反应器中加入9g（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-氧代戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺，将其溶于90ml二氯甲烷中。加入1.6g乙基二乙酸乙酯和200mg氯化锡（II），并将混合物搅拌12小时。反应完成后，过滤混合物以除去氯化锡（II）。加入50ml水以分离除去水层的相。减压浓缩有机层，除去二氯甲烷。通过柱色谱（乙酸乙酯：己烷-1：5）纯化残余物，得到标题化合物（R）-5-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-7-（2-（4-氟苯基）-5-异丙基-乙酯。3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3-氧代庚酸酯（7.5g，收率73％）。
10）（R）-5-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-7-（2-（4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3-乙酯的制备
向装有搅拌器和温度计的250m＃反应器中加入9g（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-氧代戊基）-5-（4-氟苯基）-2-异丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺，将其溶于90ml二氯甲烷中。加入1.6g乙基二乙酸乙酯和200mg蒙脱土K-10，并将混合物搅拌8小时。反应完成后，过滤混合物以除去蒙脱石K-10，并用3份二氯甲烷洗涤。加入90毫升水以分离除去水层的相。减压浓缩有机层，除去二氯甲烷。通过柱色谱（乙酸乙酯：己烷=1：5）纯化残余物，得到标题化合物（R）-5-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-7-（2-（4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3-氧代庚酸酯（7.1g，收率69％）。
11）（R）-乙基-7-（2-（4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-5-羟基-3-氧代庚酸酯
在250ml中的制备装有搅拌器和温度计的反应器，9克（R）-乙基-5（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-7-（2-（4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3-氧代庚酸酯溶于50ml四氢呋喃中。用无水乙酸将5g四丁基氟化铵调节至pH7并溶于四氢呋喃中，并使混合物反应24小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩以除去四氢呋喃。加入50m-C的乙酸乙酯和50mC的水以分离除去水层的相。通过柱色谱（乙酸乙酯：己烷-1：1）纯化残余物，得到标题化合物（R）-乙基-7-（2-（4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-5-羟基-3-氧代庚酸酯（6.8g，收率90.3％）。
12）（3R，5R）-乙基7-（2-（4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3,5-二羟基庚酸酯制备
在100mC反应器中装有搅拌器和温度计，6克（R）-乙基-7-（2-（4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-5-羟基-3-氧代庚酸酯溶于60ml四氢呋喃和12mC甲醇中。向其中加入15mC的三乙基硼烷1M四氢呋喃溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至-40℃后，向其中缓慢加入600mg硼氢化钠30分钟。搅拌3小时以完成反应后，加入50mlMeOH和3ml乙酸以淬灭反应。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并浓缩以除去四氢呋喃和甲醇。加入60ml乙酸乙酯和100ml水以分离除去水层的相。浓缩有机层，并通过柱色谱（乙酸乙酯：己烷=1：2）纯化残余物，得到标题化合物（3R，5R）-7-（2-（4-氟苯基）-5-异丙基乙酯。-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3,5-二羟基庚酸酯（4.1g，收率68％）。
13）5-（4-氟苯基）-1-（2-（2S，4S）-4-羟基-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基）乙基）-2-异丙基-N的制备，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺（阿托伐他汀乙酯）
向装有搅拌器和温度计的100m＃反应器中加入5g（3R，5R）-7-（2-（4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-乙酯-将1-Li，-3,5-二羟基庚酸酯溶解于1（四氢呋喃的M，50ml的2N氢氧化钠水溶液中，加入搅拌5小时。反应结束后，得到混合物。减压浓缩除去四氢呋喃，加入50ml乙酸乙酯和20ml水，然后加入30ml6N盐酸，分离出除去水层的相，浓缩有机层，彻底除去。加入30毫升甲苯，加热回流加热3小时，减压浓缩反应混合物，用柱色谱纯化残余物（乙酸乙酯：己烷=1：2），得到乙酸乙酯。标题化合物5-（4-氟苯基）-1-（2-（2S，4S）-4-羟基-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基）乙基）-2-异丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺（阿托伐他汀乙酯）（3.6g，收率78％）。
主要参考资料
[1] WO2009054693 PROCESS FOR THE PREPARATION OF ATORVASTATIN