背景[1-6]
小鼠肝细胞SLC转运体是位于细胞膜上的功能性膜蛋白。人体内参与药物跨膜的转运体种类众多，按底物跨膜转运方向可分为参与药物吸收和外排的两大类转运体。介导药物进入细胞的转运体可将底物摄取至靶位以发挥药效，属于可溶性载体(solutecarrier，SLC)。肝细胞摄取转运体主要分布于肝血窦侧细胞膜上，介导肝对外源性化学物质的摄取，影响药物在肝组织的浓度，进而可能影响药物的代谢和排泄。
转运体家族由可溶性载体(solute carrier，SLC)基因家族编码，并不涉及ATP-结合盒式蛋白(ATP-binding cassette，ABC)基因家族，也就是说以上转运体转运过程不直接需要ATP提供能量。小鼠肝细胞SLC转运体是转运体的一种。肝细胞摄取转运体主要包括4个转运体家族，有机阴离子转运体(organic anion transporters，OAT)、有机阳离子转运体(organic cation transporters，OCT)、有机阴离子转运多肽(organic anion transporter polypeptides，OATP)和钠离子/牛磺胆酸共转运多肽(Na+-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)。
以上转运体家族由可溶性载体(solute carrier，SLC)基因家族编码，并不涉及ATP-结合盒式蛋白(ATP-binding cassette，ABC)基因家族，也就是说以上转运体转运过程不直接需要ATP提供能量。小鼠肝细胞SLC转运体是转运体的一种。
应用[7][8]
可用于SLC22A1和SLC21A6遗传多态性对口服降糖药药代动力学和药效学的影响研究：
目前在大鼠模型上的研究发现利福平对Oct1可产生诱导效应,因此在人体内利福平是否可以通过对OCT1产生诱导作用影响到其底物二甲双胍的药代动力学和药效学过程,以及这种药物相互作用是否与SLC22A1的基因型显著相关,还有待于进一步研究。
基于以上研究背景,本课题主要进行了如下的一系列研究:在大样本人群中调查SLC22A1常见遗传多态性在中国健康人群中的分布特征;通过严格设计的临床实验,研究上述SLC22A1常见遗传多态性对二甲双胍药代动力学和药效学的影响;通过严格设计的临床实验,研究连续剂量利福平对二甲双胍药代动力学和药效学的影响及其与SLC22A1基因多态性的相关性;通过严格设计的临床实验,研究单剂量利福平对瑞格列奈药代动力学和药效学的影响及其与SLC21A6基因多态性的相关性。通过进行上述研究,可为临床实施糖尿病的基因导向性个体化用药治疗提供指导。
参考文献
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[2]Metformin is a Superior Substrate for Renal Organic Cation Transporter OCT2 rather than Hepatic OCT1[J].Naoko Kimura,Satohiro Masuda,Yuko Tanihara,Harumasa Ueo,Masahiro Okuda,Toshiya Katsura,Ken-ichi Inui.Drug Metabolism and Pharmacokinetics.2005(5)
[3]The Complexities of Hepatic Drug Transport:Current Knowledge and Emerging Concepts[J].Priyamvada Chandra,Kim L.R.Brouwer.Pharmaceutical Research.2004(5)
[4]Rifampicin seems to act as both an inducer and an inhibitor of the metabolism of repaglinide[J].European Journal of Clinical Pharmacology.2004(2)
[5]The SLC22 drug transporter family[J].Hermann Koepsell,Hitoshi Endou.Pflügers Archiv-European Journal of Physiology.2004(5)
[6]Catalog of 238 variations among six human genes encoding solute carriers(hSLCs)in the Japanese population[J].S.Saito,A.Iida,A.Sekine,C.Ogawa,S.Kawauchi,S.Higuchi,Y.Nakamura.Journal of Human Genetics.2002(11)
[7]Interactions of n-Tetraalkylammonium Compounds and Biguanides with a Human Renal Organic Cation Transporter(hOCT2)[J].Mark J.Dresser,Guangqing Xiao,Maya K.Leabman,Andrew T.Gray,Kathleen M.Giacomini.Pharmaceutical Research.2002(8)
[8]冀玮.SLC22A1和SLC21A6遗传多态性对口服降糖药药代动力学和药效学的影响[D].中南大学,2009.