背景及概述[1]
依托考昔片(商品名：安康信)，是一种选择性COX-2抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用，适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎。由默沙东公司研发、生产，目前已在包括中国在内的全球的84个国家和地区上市。依托考昔已被美国风湿病学会痛风诊治指南推荐用于急性痛风性关节炎的治疗。我国骨关节炎诊治指南以及中华医学会骨科学分会的骨科疼痛处理专家意见推荐有胃肠道风险的患者选用选择性COX-2抑制剂，可使用依托考昔。现有技术条件下合成依托考昔的方法都是由中间体II和依托考昔中间体III反应得到，大部分文献报导的需要做成依托考昔的对甲苯磺酸盐再精制。依托考昔对甲苯磺酸盐形成的条件比较苛刻，操作条件繁琐、收率比较低(收率<40％)、杂质如依托考昔亚砜杂质多难以纯化(单一杂质>0.15％)，不利于工业化生产。因此，需要寻找一种有效的制备方法，简化纯化操作步骤、提高纯度和收率。
制备[2]
将3-[2-(4-甲硫基苯基)乙酰基]吡啶(0.9g)、2-氯丙二醛(0.98g)和乙酸铵(1.85g)的混合物加热至130℃并保持16h同时蒸出生成的乙酸。将反应混合物冷却，用碳酸钠水溶液碱化，再用二氯甲烷(2×100mL)萃取，并用无水硫酸钠干燥。在合并的有机层中加入活性炭加热、过滤并在减压下蒸馏。粗产物在硅胶色谱中用含10％～50％乙酰乙酯的石油醚洗脱得到280mg深黄色固体产物。依照上述步骤，可以通过类似方式制备依托考昔亚砜杂质。
主要参考资料
[1] CN201611153262.7一种依托考昔的制备方法
[2] CN03807352.8新杂环化合物及其制备方法和含该化合物的药物组合物以及其在医药中的用途