四嗪这类曾多用于全合成、高能化合物和配位化学领域的经典分子，在近年来随着相关生物正交化学的发现，开始作为分子影像和化学生物学中重要的探针分子，在多样化的生物医学研究中发挥了新的功能。例如，它可作为核医学分子影像探针，进行相关肿瘤靶向性PET、SPECT分子影像；可作为一个储存荧光并定向释放的媒介，提高活体光学成像的分辨率和检测灵敏度；也可用于相关体外分子荧光疾病检测。另外，四嗪还在阐明蛋白的结构功能、药物的靶向递送及新型生物材料的制备等方面有着重要应用。
然而，现有的四嗪制备方法通常需要使用加热等苛刻条件，官能团兼容性差；更重要的是需要使用在欧洲、中国等地禁售的高危化学原料——无水肼。这些局限性都制约了四嗪分子的更为广泛应用。近日，四川大学华西医院吴昊星课题组于报道了一种简便易行的有机催化制备方法，解决了之前多样化四嗪化合物难以获得的难题。
图1. 四嗪合成的条件筛选（table 1）及推测的有机催化四嗪合成机理（Scheme 1）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
受生物分子与氰基化合物相互作用规律的启发，作者尝试用类似的温和作用过程开发四嗪的新型有机合成方法。作者发现包括谷胱甘肽在内的一系列硫醇化合物为有机催化剂，可以在温和的反应条件下实现对反应物烷基氰的活化从而实现了对四嗪分子的高效制备（图1，Table 1）。之后，作者进一步对一系列硫醇催化剂的催化能力进行了筛选，最终选用价格低廉且催化效率最高的3-巯基丙酸。作者在此优化条件下，研究了对不同氰化物的适应性，以较好收率获得了14个含各种官能团的不对称四嗪化合物（图2，Scheme 2）。在克级规模的制备中，本方法仍能以几乎不变的产率获得对应得四嗪化合物。这些结果进一步表明硫醇催化的四嗪合成具有条件温和、底物适应性广的优点。
此后，作者以45%收率，在克级规模制备了能作为霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应（HWE）反应合成子的四嗪甲基磷酸酯 15。在简单的条件筛选后，确定了六氟异丙醇锂（LiHFI）作为HWE反应最理想的碱试剂，并在此温和条件下对偶联反应难以修饰的脂肪族进行了四嗪衍生化。最为重要的是，HWE能够兼容叠氮、炔、氨基酸类似物等各种生物分子相关官能团，以87-93%的高收率获得产物（图2，Scheme 3）。
图2. 巯基丙酸催化四嗪合成底物拓展（Scheme 2）及化合物15的HWE底物拓展（Scheme 3）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者相信这一简单易行并规模制备多功能性四嗪化合物的合成方法，将推动四嗪类生物正交反应的广泛应用，有助于四嗪生物正交工具物从实验室的基础研究发展为新的临床医学、生物医学材料等应用工具。