| 性状 |
DL-盐酸马布特罗(Mabuterol Hydrochloride)：C13H18ClF3N2O?HCl。[95656-48-7]。从乙酸乙酯-乙醚结晶，熔点105～206℃(分解)。易溶于水。急性毒性LD50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：220.8，199.9，319.3，305.6口服；41.5，51.1，26.4，28.1静脉注射；113.0，125.7，117.2，123.1皮下注射；60.3，60.0，76.3，78.3腹腔注射。急性毒性LD50雄、雌兔(mg/kg)：284，243口服；19，18静脉注射。
D-构型盐酸盐：[95656-54-5]。熔点＞194℃(缓慢分解)。[α]36420+154.9°(C=1，甲醇)。
L-构型盐酸盐：[95656-55-6]。熔点＞194℃(缓慢分解)。[α]36420-154.8°(C=1，甲醇) |
| 所属类别 |
| 药物: 拟肾上腺素和抗肾上腺素药: 拟肾上腺素药 |
| 用途与作用 |
| β2-受体兴奋剂，有支气管扩张和抗过敏作用，可降低痰的粘度，增加纤毛输送痰液的速度，对变应原所致的皮肤反应有抑制作用。用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、气道阻塞性疾病等，可缓解这些疾病引起的呼吸困难等症状。 |
| 合成工艺与制法 |
2000g(7.9mo1)碘加入12.5L甲醇，依次加入1270g(7.9mo1)邻三氟甲基苯胺、2.5L水和990g(9.9mo1)碳酸钙，在45℃搅拌24h。滤去不溶物，并用2L甲醇洗该不溶物。洗液和滤液合并，蒸去甲醇。剩余物水溶液用3L20%硫代硫酸钠水溶液和2L水稀释。然后用6L乙醚分3次提取。提取液合并，用20%硫代硫酸钠水溶液洗(脱色)，再水洗，干燥，浓缩。得1477g黑色油状的化合物(Ⅰ)，收率65.4%。
将738g(2.57mo1)化合物(I)溶于1.8L甲苯，在5min内加入280ml(3.0mo1)乙酸酐，此时温度升至50℃。然后回流5h。浓缩，剩余物用氯仿结晶，得749g化合物(Ⅱ)，收率89%，熔点132℃。
1319g(4mo1)化合物(Ⅱ)和359g(4mo1)CuCN在2.6L六甲基磷酰胺(HMPT)中反应。反应液用乙酸乙酯提取，并用乙酸乙酯重结晶，可得644g化合物(Ⅲ)，收率71%，熔点179℃。
469g(2.05mo1)化合物(Ⅲ)溶于6L乙醇、3.4L水和1.2L约50%氢氧化钠水溶液的混合液中，回流5h后成均相。减压蒸去乙醇，剩下的碱性溶液用5L水稀释后，用乙酸乙酯提取除去非酸性的副产物。水溶液冷却，用浓盐酸酸化至Ph值5。过滤析出的结晶，水洗，风干，得330g化合物(Ⅳ)，收率78%，熔点211～212℃(分解)。
100g(0.49mo1)化合物(Ⅳ)溶于1L氯仿，加入52ml(0.64mo1)硫酰氯，回流8h。减压蒸去溶剂和过量的硫酰氯。剩余液溶入3L水，加入50%氢氧化钠水溶液使成溶液。用氯仿提取，该提取液废弃。经提取的碱性水溶液用浓盐酸酸化至Ph值为2。过滤收集沉淀，溶入3L乙酸乙酯，水洗，干燥，浓缩。结晶性的剩余物用500ml氯仿浸渍，过滤，氯仿洗，得66g化合物(V)，收率56%，熔点228～236℃(分解)。
将66g(0.275mo1)化合物(V)加到130ml氯化亚砜中，加热至结晶消失，然后回流2h。蒸去溶剂，剩余物用250ml氯仿重结晶，得50g化合物(Ⅵ)，收率70%，熔点116～126℃(分解)。
在室温，往18g(0.74mo1)镁屑中，加入16ml无水乙醇和1.6ml四氯化碳，当氢气开始放出时，再加入200ml无水四氢呋喃，加入的速度使反应液保持沸腾。加毕，在继续回流和搅拌下，在1h中，加入122ml丙二酸二乙酯、66ml无水乙醇和75ml四氢呋喃的混合液，继续回流2h。然后在30min中，往该沸腾的溶液中，加入60g(0.23mo1)化合物(Ⅵ)在400ml四氢呋喃中的溶液，再加热2h。冷至室温，在30min中，滴加300m1mol/L硫酸。分出上层溶液，浓缩，剩余物和210ml冰乙酸、140ml水和26ml浓硫酸一起回流4h,，浓缩，剩余物溶入1L冰水，用，50%氢氧化钠溶液碱化后，用500ml氯仿提取。提取液水洗，干燥，浓缩。得结晶性的剩余物43g，为较纯的化合物(Ⅶ)，收率78%，可直接用于下步反应。如用环己烷重结晶，熔点132～134℃。
150g(0.63mo1)化合物(Ⅶ)溶于3L冰乙酸，用低压汞灯照射，在60～65℃(外部冷却)，15min中，加入32.2ml(0.633mo1)溴在150ml冰乙酸的溶液。加毕继续照射30min。蒸去乙酸，油状剩余物溶于2L乙酸乙酯，用水和碳酸氢钠溶液洗，干燥，蒸发至干。剩下的结晶溶于500ml热甲苯，冷却，加入200ml环己烷使结晶完全。过滤，用环己烷洗，得160g化合物(Ⅷ)，收率80%。
80g(0.253mo1)化合物(Ⅷ)溶于1500ml异丙醇，加入120ml叔丁胺。室温反应1.5h后，分小量加入10.0g(0.263mo1)硼氢化钠，再搅拌4h。冷至0℃。用2mol/L，盐酸酸化至Ph值2(小心氢气放出)，再用浓氨水中和。然后浓缩，剩余物溶于水，用氨水碱化后，再用甲苯提取。提取液水洗后，再用2mol/L盐酸(3×500m1)提取。盐酸提取液合并，用甲苯洗，再用氨水碱化。用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液减压浓缩，剩余物溶于乙醚，加入氯化氢-乙醚溶液。过滤，干燥得40g盐酸马布特罗，收率50%，熔点205～207℃。$S001$S |