西罗莫司

西罗莫司又称雷帕霉素，是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂，为mTOR 特异性抑制剂，是1975年科学家们从智利复活节岛的土壤中分离出的吸水链霉菌中提取出的新型大环内酯类抗排斥药物，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂，临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。西罗莫司肾毒性低，且无神经毒性，是第一个用于静脉畸形的靶向药物，其疗效和安全性近年来颇受关注。白色至类白色结晶粉末，不溶于水，但易溶于苯甲醇、氯仿、丙酮和乙腈。西罗莫司是雷帕霉素激酶机械靶标（mTOR）的抑制剂，其主要作用机制是抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)，mTOR 是一种丝氨酸苏氨酸激酶，位于 PI3K/AKT 通路的下游，控制细胞存活、生长和增殖等关键细胞过程，并且在多种人类癌症中通常失调。在细胞中，西罗莫司与亲免素 FK 结合蛋白 12 (FKBP-12) 结合，生成免疫抑制复合物。西罗莫司-FKBP-12 复合物结合并抑制雷帕霉素复合物 1 (mTORC1) 机械靶点的激活。西罗莫司对 mTOR 的抑制已被证明可以在体外和体内减少细胞增殖、血管生成和葡萄糖摄取。西罗莫司于1999年首次获得FDA批准，商品名为Rapamune，用于预防接受肾移植的13岁及以上患者的器官排斥，与环孢素相比，西罗莫司的剂量更小、抗排异作用更强、副作用更少，故自上市以后，迅速成为世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制剂。2000年11月，该药物被欧洲机构认可为替代钙调神经磷酸酶拮抗剂用于皮质类固醇维持治疗。2015年5月，FDA批准西罗莫司用于治疗淋巴管平滑肌瘤病患者。2021年11月，静脉注射用白蛋白结合西罗莫司获 FDA 批准，用于治疗成人局部晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮样细胞瘤 (PEComa)。西罗莫司还在其他癌症中进行了研究，例如皮肤癌、卡波西肉瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性硬化症。西罗莫司片的副作用主要包括皮肤损伤、胃肠道不适、血液和淋巴系统异常、心血管系统异常、神经系统异常等。最常见的不良反应（在> 10% 的患者身上出现）为血小板减少、贫血、发热、高血压、 低钾血症、低磷血症、尿路感染、高胆固醇血症、高血糖、高甘油三酯血症、腹痛、淋巴囊 肿、外周水肿、关节痛、痤疮、腹泻、疼痛、便秘、恶心、头痛、血肌酐升高以及血乳酸脱氢酶升高 (LDH)。