达泊西汀原料

早泄是最普遍的男性性功能障碍之一，会对患者自尊及夫妻关系造成较大影响。三环抗抑郁药和氯丙咪嗪是最广泛的应用于治疗早泄的药物， 除此之外还有肾上腺素受体拮抗剂、苯二氮平类药物、加巴喷丁等。5-羟色胺再摄取抑制剂是临床使用最广泛、疗效较确切、研究进展较快的早泄治疗药物。
达泊西汀(Dapoxetine)，化学名为（S）-（+）-N,N-二甲基-3-（奈基-1-氧基）-1-苯丙胺，是一种新型5-羟色胺再摄取抑制剂，为水溶性白色或灰白色粉末，其化学结构类似于抗抑郁药氟西汀，是唯一不含卤素原子的5-羟色胺再摄取抑制剂。中枢神经递质5-羟色胺（5-HT）和多巴胺以及它们的受体对射精调节起到重要作用，达泊西汀通过抑制5-HT转运体，能有效抑制5-HT再摄取，提高突触间隙5-HT浓度，激活突触后膜5-HT2C和5-HT1A受体，发挥延迟射精作用，从而有效控制男性的早泄症状。与其他5-羟色胺再摄取抑制剂相比，达泊西汀具有疗效好、半衰期短、副作用少等优点。

达泊西汀，商品名称必利劲，是目前第一个，也是唯一一个被FDA批准用于治疗早泄的药物。其特点是按需口服，起效快速，半衰期短，快速吸收1.5小时到达高峰，对原发性、继发性PE具有相似的疗效。研究显示,达泊西汀30mg、60mg在性交前1-3h服用，可提高早泄患者阴茎内射精潜伏期（IELT）2.5-3倍，在IELT<30s的患者中，可提高IELT3.4-4.3倍，同时射精控制力增强，满意度增加,苦恼降低。白色结晶性粉末，无臭味甜，有吸湿性，在水中易溶，性质较稳定，熔点175~177℃。达泊西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂。早泄可能是大脑性欲中心反应性过高所致，导致男性过早地射精。而大脑性欲中心存在着5-羟色胺和多巴胺之类的化学物质，它们能传导强烈的射精冲动，而达泊西汀能干扰上述化学物质，达到延迟射精时间的目的。达泊西汀药物的合成方法有很多种，归结起来可分为两大类：第一大类是非手性的合成方法，即通过得到外消旋的达泊西汀或者其中间体，然后再进行拆分进而得到单一 S 构型的达泊西汀；第二大类是不对称合成方法，即通常是由金属催化或生物酶合成方法，不需要拆分直接合成S构型的达泊西汀。
1.非手性的合成方法
(1)以苯甲醛为原料合成达泊西汀以苯甲醛，乙酸铵和丙二酸经Mannich反应，然后通过N甲基化、成酯、还原、成醚，得到消旋的产物，进一步拆分得到手性达泊西汀。该方法起始原料苯甲醛和丙二酸价廉易得，但是化合物2的产率低，在合成过程中需要用到价格较贵的LiAlH4和 1-氟萘试剂。

图1为以苯甲醛为原料合成达泊西汀的路线
(2)以 1-萘酚为原料合成达泊西汀
以1-萘酚和3-苯基丙基溴反应，接着通过苄位自由基溴代、二甲胺取代得到消旋产物，通过拆分得到S构型达泊西汀。此路线的起始原料3-苯基丙基溴的价格较高，且溴化产率较低，存在一定的缺陷。3-苯基丙基溴也可以通过苯丙醇与二氯亚枫反应得到的3-苯基丙基氯来替代。

图2为以1-萘酚为原料合成达泊西汀的路线
(3)以(s)-3-氯苯丙醇为原料合成达泊西汀
以(S)-3-氯苯丙醇为起始原料，与1-萘酚反应生成醚，接着与甲磺酰氯和二甲胺一锅法反应，得到S构型的达泊西汀。该路线步骤比较少，不需要拆分直接得到达泊西汀，但是原料(S)-3-氯苯丙醇不宜购买，价格昂贵，反应条件比较苛刻。

图3为以(s)-3-氯苯丙醇为原料合成达泊西汀的路线
(4)以 3-氯苯丙酮为原料合成达泊西汀
以3-氯苯丙酮为起始原料，经还原，缩合，N甲基化，即得到外消旋化合物达泊西汀，再拆分得到S构型的达泊西汀。该路线中原料3-氯苯丙酮价格较贵，生产成本高。

图4为以 3-氯苯丙酮为原料合成达泊西汀的路线
2.不对称合成方法
(1)以N-Boc-(R)-苯基甘氨酸为原料合成达泊西汀
从 N-Boc-(R)-苯甘氨酸13出发，通过羧基还原为羟基、羟基甲磺酰化两步反应得到中间体14、再经氰化钠取代延长碳链、盐酸水解氰基为羧酸、还原羧酸后得到已知化合物10，最后通过两步反应得到目标产物达泊西汀。该路线的原料 N-Boc-(R)-苯基甘氨酸不易得且价格较高，并且用到价格昂贵的硼烷和剧毒品NaCN，总的反应步骤也较长。

图5为以N-Boc-(R)-苯基甘氨酸为原料合成达泊西汀的路线
(2)以(R)-1-苯基-1,3-丙二醇为原料合成达泊西汀
从(R)-1-苯基-1,3-丙二醇15出发，用对甲苯磺酰氯选择性保护一级羟基，再成醚、甲磺酰化、氨基取代反应，得到目标产物达泊西汀。该路线的手性原料 15 来源困难价格高。

图6为以(R)-1-苯基-1,3-丙二醇为原料合成达泊西汀的路线治疗男性早泄和勃起功能障碍，98%以上的人会自然提高勃起质量、勃起次数、勃起硬度，延长勃起时间，增加男女性爱高潮。
有关达泊西汀的概述、理化性质、药理作用、不良反应等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2016-02-02）房事前20～30分钟口服，每次1粒，可不定日服用。空腹服用(尤其避免与高脂食物同服)效果更佳，使用前勿喝茶。使用者在具有性刺激状态下使用效果才显著。其副作用主要是轻度头痛、恶心，不过这些副作用都是暂时的，很快会消失。1.少年、儿童及孕妇禁用。
2.对本品过敏者禁用。