Iniparib (BSI-201, NSC-746045, IND-71677)是一种PARP1抑制剂,在三阴性乳腺癌(TNBC)中具有作用效果。Phase 3。
Target | Value |
PARP1
(Cell-free assay)
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BSI-201最初被认为是4-iodo-3-nitrosobenzamide的药物前体, 4-iodo-3-nitrosobenzamide是一种通过与PARP1的第一个锌指结构结合共价抑制PARP1的试剂。 120 μM BSI-201 和buthionine sulfoximine (BSO)联用处理855-2 细胞,诱导细胞死亡达95%,作用于其他人类肿瘤细胞效果差不多。 BSI-201抑制 E-ras 20 细胞生长,而加入BOS联用的话效果则增强20倍。 最新研究显示BSI-201不能抑制 PARP酶活性细胞活性,但是可以非选择性改变肿瘤细胞中含半胱氨酸的蛋白,说明BSI-201的作用机制不是通过抑制 PARP 活性。 100 μM BSI-201作用于人淋巴细胞系,抑制电离辐射诱导的单链断裂 (SSBs) 修复 ,2小时修复 55%,而抑制 PARP1则逆转修复,说明抑制机制不涉及捕获PARP。 BSI-201不能选择性杀死介于BRCA2-缺陷的 PEO1 和BRCA2-回复突变的PEO4, 或ATM-缺陷的GM16666和ATM-恢复的GM16667成纤维细胞中的同源重组 (HR)-缺陷的细胞。虽然可以适度使细胞对Etoposide敏感, BSI-201不能使SKOV3 细胞对拓扑异构酶 I抑制剂, Cisplatin, Gemcitabine, 或Paclitaxel敏感,或者浓度高达100 μM时也不能抑制pADPr形成。相反, BSI-201浓度为40 μM以上时多多种细胞系是有毒性的,说明这种机制与PARP无关。