普卡必利

普卡必利（R-93877、Resolor、Prucalopride）为苯并呋喃衍生物，化学结构为[4-氨-5-氯-2,3-二羟-N-[1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶-7-苯并呋喃羧基草酰胺单羟基氯化物]，是由比利时Movetis公司开发的5羟色胺受体拮抗剂，2009年10月在欧盟获批用于治疗慢性便秘。这种肠蠕动药物是新一代选择性、高亲和力5-HT4 受体激动剂的第一个化合物，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损肠道活动能力。普卡必利对严重慢性便秘患者疗效恒定且安全。最近为了进一步增加它的稳定性，将 HCl盐改为琥珀酸盐。通用名称：普必卡利
英文名称：Resolor、Prucalopride
化学名：4-氨基-5-氯-2, 3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺
分子式：C18H26ClN3O3
图为普卡必利合成路线普卡必利具有高选择性及特异性的5-HT4受体激动作用，能刺激大鼠、豚鼠、人的肠蠕动反射，增强结肠收缩，并加速胃排空。Pru较西沙必利更有效，选择性更高，是西沙必利的500倍。结肠及胃5-HT4受体密度低，选择性高的药物将可产生更强的作用。西沙必利还可作用于5-HT3，5-HT2受体，其5-HT3受体激动作用对结肠运动存在潜在的抑制作用，Pru可刺激胃肠功能减低的狗的胃肠运动而西沙必利则不能。另外，普卡必利起效快，而西沙必利在应用几周后才起效。
研究已经确认普卡必利是5-HT4受体激动剂，通过激活5-HT4受体而起作用。另外根据研究，（1）该药物不影响乙酰胆碱引起的结肠收缩作用，说明它不是M3胆碱能受体拮抗剂，不是胆碱酯酶抑制剂。该药物也不影响5-HT2A、5-HT3介导的平滑肌收缩，但它的作用却被5-HT4受体拮抗剂所阻断；（2）排除了该药物作用于5-HT1、5-HT2、5-HT7受体的可能性，而是选择性地作用于5-HT4受体。最新的研究方法也证实，该药物选择性地作用于人结肠环状平滑肌的5-HT4受体。有学者用 [3H]标记普卡必利后发现，它与5-HT4L受体有高亲和力，与受体的G蛋白耦联片段结合，并使细胞内cAMP水平升高，后者作为第二信使传输信号。
该药物对结肠环状肌的松弛效应是直接作用于平滑肌细胞的5-HT4受体所获得的，而对结肠纵行肌的收缩效应则是通过作用于胆碱能神经上5-HT4受体后,使乙酰胆碱释放,后者增加平滑肌的收缩幅度。最近的研究发现，该药物可以增加肠蠕动反射,出现口侧端收缩，尾侧端舒张，它们分别由VIP和SP所介导，而接受黏膜刺激的首先是CGRP神经，表明该药物可以调节感觉神经功能，普卡必利提高直肠感觉功能的事实也证明了这一点。
已有研究发现，普卡必利并不影响结肠的分泌功能。表明其对动力和感觉功能的影响是目前发现的两个主要作用。普卡必利选择性地作用于人结肠环状平滑肌的 5-HT4受体，使上胃肠道与结肠蠕动增加，增加排便频率。同时，该药物具有很好的生物利用度，口服后很快达血浆高峰浓度，后者与剂量呈相关性,形成 S 形曲线,静脉给药 ED50 为 41μg/kg，口服为 26 μg/kg。同时摄入食物不影响本药的口服生物利用度。
普卡必利HCl盐服用 0.5 mg或5 mg后，2 - 3 h达血浆峰值，分别为( 3.8 ± 0.7 ) μg/L和( 11.1 ± 1.2 ) μg/L，终末半衰期为( 21.7 ± 2.8 ) h，每天2次共6 d的服用方法使其血浆浓度稳定在( 6.9 ± 0.3 ) μg/L，60 %以原形由肾脏排泄，5 %左右随大便排出。琥珀酸盐1次口服0.5 mg，( 2.4 ± 1.5 ) h达血浆浓度( 0.79 ± 0.14 ) μg/L，终末半衰期为( 25.8 ± 4.2 ) h，( 63.89 ± 9.39 ) %以原形由肾脏排泄,(6.0 ± 2.2) %由肠道排泄。该药物具有很好的生物利用度,口服后很快达血浆高峰浓度，后者与剂量呈相关性，,形成S形曲线,静脉给药ED50为41 μg/kg，口服为26 μg/kg。该药物对5-HT4受体的亲和力较高，PIC50 = 8.5，高于西沙必利的6.8，对5-HT4受体有更高的选择性。研究还发现，治疗剂量的普卡必利不会引起5-HT4受体脱敏，数次给药后并不影响平滑肌对5-HT的收缩反应。该药物主要集中在肠组织，与血浆水平的比例为12 – 29 : 1，而脑组织水平与血浆比例为0.4 : 1。治疗剂量普卡必利不影响催乳激素的释放。
健康志愿者实验发现,用药10 d后，61.2% - 75.2%的药从尿中排出，14.0% - 20.3%从粪便中排出,占总量75% - 96%。大部分药物以原型排出,55.1% - 73.8%以原型从尿中排出(放免测定)，3.1% - 8.7%以原型从粪便中排出(放射HPLC测定)。
单次静脉给药(0.5 - 4mg•d-1)，药代动力学参数(Cmax，AUC0- 24，AUC∞)按线性比例增加。单次或多次(2次•d- 1)给药，在第3天达稳态血药浓度，t1/ 2约为1 d。
Pru吸收率高,生物利用度为80% - 90%。无首过效应。肝细胞色素P-450为主要代谢酶，但离体药代动力学实验未发现Pru经细胞色素P-450酶代谢,可见肝药酶代谢非其主要代谢途径。肝药酶抑制剂不影响Pru的血药浓度。Pru与血浆蛋白结合少,血浆蛋白结合置换对其血药浓度影响小。普卡必利是一种治疗慢性便秘的有效药物，不良反应较少，主要为头痛、头晕及腹泻、腹痛、恶心等一般不良反应，对心脏无明显影响。
通过对正常人或便秘病人的严密监测未发现普卡必利有任何严重的副作用,安全性高,耐受性好。服药期间可能出现短暂或一过性的头痛、恶心、腹痛、腹泻。最近长程结果报道，1 mg，每天1次，2年共有142例病人入选，2年中11%病人出现腹泻，8%病人出现腹痛，6%有恶心，仅2例因药物副作用而中止治疗。另一组不同剂量（每天0.5 mg、1mg、2 mg、4 mg）耐受性研究发现，4周后，该药物的疗效随药物剂量增加而增加，且与安慰剂比较无明显的副作用。实验表明: 普卡必利(2 mg•d-1)与华法林(25 mg)合用，其药代动力学参数未见明显改变，与对照组相比，华法林与血浆蛋白结合率分别为99.06%，99.05%，未见明显改变。合用普鲁苯辛或西咪替丁,Pru的药代动力学参数亦未见明显改变。普卡必利具有高选择性及特异性的5-HT4受体激动作用，能刺激大鼠、豚鼠、人的肠蠕动反射，增强结肠收缩，并加速胃排空。在健康志愿者，Pru可缩短上胃肠道和结肠通过时间，对便秘患者，Pru能增加排便频率并降低粪便硬度，主要用于治疗各种便秘及手术后胃肠道蠕动迟缓无力和假性肠梗阻。Pru较西沙必利更有效,选择性更高，是西沙必利的500倍。1．刘宇等. 普卡必利的合成[J]. 药学与临床研究，2011，19(4)：306 – 307.
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