阿托伐他汀钙

阿托伐他汀钙为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。主要通过抑制HMGCoA还原酶的合成，从而抑制体内胆固醇的合成，降低血清低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯的含量。由于阿托伐他汀钙抑制了细胞合成胆固醇，干扰了脂蛋白的生成，使血清总胆固醇水平下降，能有效降低血清甘油三酯水平，还能升高血清高密度脂蛋白胆固醇水平。能降低某些纯合子家族性高胆固醇血症患者的血浆低密度脂蛋白胆固醇水平，而这一类型的人群，对其他降脂药治疗很少有应答。临床用于原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症、高甘油三酯血症、纯合子家族性高胆固醇血症及防治动脉粥样硬化。
他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类降血脂药。自从洛伐他汀问世后，先后又有辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等用于临床，在降血脂药物中占据极为重要的地位。其中阿托伐他汀钙(立普妥)自2000年以来一直占据全球畅销药第1位，受专利即将到期的影响，2009年全球市场销售额为123亿美元，比2008年的132.88亿美元有所下降。尽管如此，作为唯一的1个年销售额连续多年超过百亿美元的药物，随着专利的即将到期，其合成新工艺的优化再次引起科学家们的关注。为白色或类白色结晶性粉末，不溶于pH≤4的水溶液，微溶于水、pH为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度溶于乙醇，易溶于甲醇。Paal-Knorr合成法
Paal-Knorr合成法的核心是重要中间体M-4[4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N, β-二苯基苯丁酰胺]和阿托伐他汀中间体ATS(atorvastatinintermediates) 的合成， 在本文中ATS以ATS-9[(4R-cis)-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯]为例。ATS-9 与M-4 经Paal-Knorr反应得到阿托伐他汀内酯，再经水解得到阿托伐他汀钙。
中间体M-4的合成
以异丁酰乙酰苯胺2 为原料，通过缩合得到α，β-不饱和酮3，后者发生Stetter 反应得到中间体M-4。由于该法反应条件相对温和，原料简单，产率较高，因此成为合成中间体M-4 的重要方法。反应式如下：

侧链ATS-9 的合成
以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯5 为原料，通过LDA(二异丙基氨基锂)脱质子缩合，再经NaBH4选择性还原生成顺式二醇化合物6，6 经双羟基保护后，再以雷尼镍(Raney-Ni)还原氰基得到ATS-9。反应式如下：

M-4 与ATS-9 以正庚烷-甲苯-四氢呋喃(4∶1∶1.1)为混合溶剂，在90 ℃条件下反应20 h，制备重要关环产物8，后者经羟基脱保护、酯水解得到目标产物1。反应式如下：

口服后迅速吸收，1～2小时达最大血药浓度，与食物同服不影响吸收。其绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的利用度约为30%。其利用度低的原因，是由于胃肠黏膜的清除和肝脏首过代谢作用的结果。血浆蛋白结合率在98%以上。主要在肝脏由细胞色素 P450 3A4代谢，代谢产物为邻羟基化物、对羟基化物及各种β氧化物，这些邻羟基化和对羟基化代谢产物有活性。本品及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要由胆汁排泄，小量 (不到口服量的2%)从尿液排出。本品的平均血浆清除半衰期为14小时，活性代谢产物的半衰期为20～30小时。1.对本品过敏者、孕妇和哺乳期妇女、活动性肝炎或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者禁用。肝功能异常者慎用。开始用药前后6周、12周或增加剂量后应检测肝功能，以后定期 (半年)检测1次，亦应定期检测肌酸磷酸激酶(CPK)是否明显升高，如大于正常值上限的10倍，可定为肌痛。病人如有肌痛、肌肉触痛或无力，特别当伴有全身不适或发热时，应及时向医生报告，暂停或终止本品治疗。
2.本品的同类药品为西立伐他汀(Cerivastatin)，又名拜斯亭(Lipobay)，因临床使用期间，与吉非贝齐类(贝特类)降脂药同用时有发生横纹肌溶解的不良反应，严重影响患者生命安全，已停用。故用本品治疗期间，临床亦应注意严重不良反应的产生。1.与环孢素、贝特类降血脂药、红霉素类、烟酸及吡咯类抗真菌药等合用时，发生肌痛的危险性增加。
2.与抗酸剂如Maalox Tc悬液(含有氢氧化铝和氢氧化镁)合用时，可降低本品的血药浓度30%，但降低LDL-C的效果未改变。
3.与地高辛合用，多次给药后，地高辛的稳态血药浓度增加约20%。
4.与红霉素(细胞色素 P450 3A4抑制剂)合用时，本品的血药浓度约增加40%。
5.与口服避孕药炔诺酮或乙炔雌二醇合用，炔诺酮和乙炔雌二醇的浓度-时间曲线下面积(AUC)分别增加30%和 20%。常见有便秘、腹胀、腹痛、消化不良及口干，偶有血清氨基转移酶、磷酸肌酸激酶轻度升高，少有肌痛、关节痛。 有关阿托伐他汀钙的降血脂药、性状、合成、药动学、注意事项、药物相互作用、不良反应是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-10-23）降血脂药。阿伐他汀钙中间体调节血脂、抗动脉粥样硬化药