无水乳糖(药用辅料)

潮湿条件（80%和80%以上的相对湿度）下易染霉菌。随贮藏时间延长，乳糖颜色可能变为棕色，湿热加速这种变化。不同乳糖其纯度可能不同，因此对其颜色的评估很重要，尤其是用于白色片剂处方时，更是如此。各种乳糖的颜色稳定性各异。 β-乳糖的饱和溶液在放置过程中，可能产生α-乳糖晶体沉淀。溶液也有变旋性。 乳糖应在密闭容器，阴凉干燥处贮藏[1]。[1] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005，第380页.收载于FDA《非活性组分指南》（用于静脉注射剂；口服胶囊剂和片剂）。英国许可用于胃肠道和非胃肠道制剂。[1] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005，第381页.乳糖广泛用做片剂和胶囊剂的填充剂或稀释剂，有时也用于冻干产品和婴儿食品配方中。乳糖也用于粉末吸入剂的稀释剂。 市场有各种级别的乳糖供应，如有粒度和流动性不同的物理性质的产品。例如，装胶囊时选择乳糖粒度范围，取决于胶囊填充机器的型号。通常情况下，在片剂湿法制粒以及伴有研磨混合的过程时，宜选择细小粒度级别的乳糖，这样更易于与其他成分混合，也可更有效发挥黏合剂的作用。 其他应用包括：可作为载体/稀释剂应用于吸入剂和冻干制剂。乳糖加至冻干溶液中可增加体积并有助于冻干块状物形成。乳糖也和蔗糖以近1:3的比例混合，用作包糖衣溶液。 从牛奶中制备乳糖的方法于1937年获得专利。喷雾干燥法生产直接压片用乳糖的制备法于1958年获得专利。自此以后，乳糖就一直作为所有现代直接压片用辅料的标准参照物。现在，市场有很多级别的乳糖供应，其中包括无水α-乳糖、α-乳糖一水合物和相对较少用到的β-乳糖。 总体来说，选择何种级别的乳糖要根据开发的药物剂型来定。直接压片用乳糖常常用于含药量较小的片剂，这样可以省去制粒的过程。 比起结晶形乳糖和粉末形乳糖，直接压片用乳糖的流动性和可压性更好，它含有经过特殊处理的、纯的α-乳糖一水合物和少量无定形乳糖。无定形乳糖的作用是改善乳糖的压力/硬度比。另外一些特别生产的直接压片用乳糖不含无定形原料，但可能含玻璃态组成，故对改善可压性造成（不良）影响。直接压片用乳糖也可与微晶纤维素和淀粉混合使用，通常需要片剂润滑剂如0.5%（W/W）硬脂酸镁。在这些制剂中，乳糖的浓度站到65%~85%。如果替换其他直接压片用辅料如预胶化淀粉，喷雾干燥乳糖的用量可更少些[1]。[1] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005，第372页.乳糖作为口服胶囊剂和片剂的稀释剂广泛应用于药物制剂，也可用于静脉注射剂中。 乳糖的不良反应是其耐受性差，常见于肠道乳糖酶缺乏的人群。这种情况导致乳糖不能被消化，可能出现腹腔痉挛、腹泻、腹胀和肠胃气胀等临床症状。对乳糖可耐受的个体中，小肠乳糖酶将乳糖水解成葡萄糖和半乳糖，随之被小肠吸收。静脉注射给药的乳糖以原形排出体外。初生儿乳糖水平较高，但到儿童幼年迅速下降。在儿童幼年即4~8岁时，可能发生乳糖吸收不良（乳糖缺乏症），不同种族情况多有差异。 乳糖非耐受性症状是由不被吸收乳糖的渗透压的影响引起的，使腔道内水和钠的水平升高，未吸收乳糖到达结肠时，会被结肠微生态军菌群酵解，生成气体，引起下腹部胀痛。 乳糖酶耐受性试验，可通过测量血液葡萄糖浓度和呼气中氢气浓度进行检测。但试验要服用50g剂量乳糖，人们对方法的实用性提出质疑。 低剂量乳糖所产生的不良反应也少，当与其他食物一同服用时，乳糖耐受性增强。事实上，有相当多的人对乳糖吸收不良，但通过与其他事物一同服用，仍能消化正常数量的乳糖，如牛奶中的乳糖，而不会产生有明显的不良反应。 大多数成年人每天食用约25g乳糖（500ml牛奶），不会出现不良反应症状。即使有症状，通常也比较轻微，而且与服用剂量有关。大多数药物制剂中乳糖很少超过每天2g。不太可能发生由口服一般固体制剂中的乳糖引起的严重胃肠道症状的情况。尤其对于从未被诊断为严重乳糖非耐受性的成年人，更是如此。鲜见由于对乳糖的非耐受性而在服用含乳糖的制剂后出现腹泻。 LD50（大鼠，IP）：＞10g/kg LD50（大鼠，口服）：＞10g/kg LD50（大鼠，SC）：＞5g/kg[1] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005，第381页.口服；静脉注射[1]。[1] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005，第380页.3SY5LH9PMK乳糖与伯胺化合物可发生Maillard缩合反应，生成棕色产物。无定型乳糖比晶体乳糖更易发生这种反应。喷雾干燥乳糖含10%无定型物，也有变色倾向。这种棕色反应受碱催化，因此处方中的碱性润滑剂可使这种反应加速。没有胺类存在的情况下，乳糖也可能变为黄棕色，而喷雾干燥乳糖又是最不稳定的，可能由于5-羟甲基-2-糠醛生成。 乳糖与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖诺普利有配伍禁忌。[1] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005，第380页.乳糖是存在于大多数哺乳动物乳中的天然二糖，由半乳糖和蔗糖组成。市售的乳糖是由牛乳清生产，乳清是牛奶经提炼出奶酪和酪蛋白后的残留液体。牛奶含4.4%~5.2%的乳糖，而乳糖含量占牛奶中固态物的38%。 乳糖以两种端基差向异构体形式存在，即α型和β型，分别为一水合物和无水物。α-乳糖是由过饱和溶液中在93.5℃以下结晶支撑，而β-乳糖则是在高于这个温度时制备。市售的β-乳糖经滚筒干燥器制得。其他更高β型含量级别的乳糖市场也有供应。 市售的α-乳糖主要是一水合物，但也有另外两种无水α乳糖。市售的无水α-乳糖有吸湿性。不稳定、具有吸湿性的α-乳糖可由特殊干燥技术制得。但正常情况下不用这种原料，也没有供应。 混悬液喷雾干燥和冻干的乳糖中含有无定型或玻璃态乳糖。这种非晶态部分的乳糖可改善喷雾干燥乳糖的可压性。 α-乳糖一水合物也可用特殊的工业化的结晶法制备，这种产品比一般制备的产品在压制性方面有所改进。这种特殊级别的产品用显微镜易于鉴别。其结晶型有菱形、锥形及斧形等；取决于不同的沉淀及结晶法。[1] R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005，第380页.