伯舒替尼

伯舒替尼是一种强效的蛋白激酶抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Ab1底物的磷酸化过程。非受体的酪氨酸激酶Src属于结构相关的Src激酶家族SFKs的成员，其功能主要调节多种表面受体触发的不同信号传导途径，如酪氨酸激酶受体、G蛋白偶联受体和抗原受体等。此酶的表达或其活性与恶性肿瘤细胞的转移、肿瘤的发展和扩散密切相关。伯舒替尼是一种激酶抑制剂，用于治疗成人慢性，加速或者急变期的Ph+之前的治疗耐药或不能耐受的慢性粒细胞性白血病(CML)。伯舒替尼最常见的不良反应(>20%)是腹泻，恶心，血小板减少，呕吐，腹痛，皮疹。贫血，发热和疲劳。因为伯舒替尼的作用机制，可能会对通过哺乳对婴儿产生影响，故不推荐哺乳母亲用药。Bosutinib (SKI-606) 是一种新型的双重Src/Abl抑制剂，在无细胞试验中IC50分别为1.2 nM 和 1 nM。Bosutinib也可通过阻滞p-ERK、p-S6和p-STAT3的磷酸化来有效地降低PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK和JAK/STAT3信号通路的活性。Bosutinib可促进自噬。

Target	Value
S6 kinase ()
ERK ()
STAT3 ()
Abl (Cell-free assay)	1 nM
Src (Cell-free assay)	1.2 nM

Bosutinib作用于Src比非Src家族激酶选择性高，IC50为1.2 nM,且有效抑制Src依赖的细胞增殖，IC50为100 nM。 Bosutinib 显著抑制Bcr-Abl阳性白血病细胞系KU812, K562, 和MEG-01 而不是 Molt-4, HL-60, Ramos, 和其他白血病细胞系的增殖，IC50分别为5 nM, 20 nM,和20 nM，比 STI-571更有效。与STI-571类似, Bosutinib 作用于Abl-MLV转化纤维，具有看增殖活性，IC50为 90 nM。Bosutinib浓度分别为50 nM, 10-25 nM, 和200 nM 时,切除CML细胞中的Bcr-Abl 和STAT5及纤维中表达的v-Abl酪氨酸磷酸化，导致Bcr-Abl下游信号Lyn/Hck 磷酸化受抑制。 虽然不能抑制乳腺癌细胞增殖和存活，但是可明显降低乳腺癌细胞运动和入侵，IC50为250 nM,提高细胞间粘附和β-连环蛋白的膜定位。

Bosutinib每天按60 mg/kg剂量有效作用于携带Src-转化纤维移植瘤和HT29移植瘤的裸鼠，T/C值分别为18%和30%。 Bosutinib口服给药小鼠5天，显著抑制K562 肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按100 mg/kg 剂量处理可根除大的肿瘤，按150 mg/kg剂量处理可除去肿瘤，且没有毒性。 与作用于HT29 移植瘤的效果相比，Bosutinib按 75 mg/kg剂量作用于携带Colo205移植瘤的裸鼠，每天两次，可抑制肿瘤生长，提高剂量后不会有更高效果，但是 按50 mg/kg剂量处理则没有效果。