达鲁舍替

达努塞替对HL-60细胞抗肿瘤作用。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂达努塞替是泛极光激酶抑制剂，作为潜在抗癌药物已经进入临床II 期实验，具有抗慢性粒细胞白血病及难治性转移性前列腺癌的活性。在正常细胞中，其激酶表达仅在胸 腺组织中较高，其余组织中表达水平很低，因此可以认为，此极光激酶抑制剂相对特异性的靶向肿瘤组织，对其它正常组织损伤性较小。而在含有致癌基因Ｒas-V12的细胞中，极光激酶B 过表达与促进细胞癌变与侵袭有关。同时在肝癌细胞与胰腺癌细胞中达努塞替可通过干扰细胞有丝分裂与产生多倍体来抑制细胞增殖。急性早幼粒细胞白血病( acute promyelocytic leukemia，APL) 是急性髓细胞白血病( acute myelocyticleukemia，AML) 的一种亚型，以骨髓及外周血中异常增多的早幼粒细胞为主要特征，占AML 的15%，预后凶险。出血并发症是导致APL 早期死亡主要原因。因此，研究AML 新的治疗靶点和开发新药十分必要。极光激酶( Aurora kinase) 家族是一类结构与功能高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞有丝分裂中起重要调控作用。其活性异常及过表达可以导致非整倍体的出现及细胞癌变。极光激酶A 和B 的过表达可促进AML 的病情进展，增加AML 细胞的增殖能力和侵袭性。因此，抑制极光激酶成为肿瘤治疗的新策略。已有一些靶向极光激酶的抑制剂，且显示出抑制肿瘤生长的作用，有望进入临床。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂达努塞替是一种有效的泛极光激酶抑制剂，对极光激酶家族成员均有抑制作用，但主要抑制极光激酶B，极具发展前景。Danusertib (PHA-739358)是一种Aurora kinase抑制剂，作用于Aurora A/B/C，无细胞试验中IC50为13 nM/79 nM/61 nM，适度有效作用于Abl，TrkA，c-RET和FGFR1，对Lck，VEGFR2/3，c-Kit，CDK2等作用效果稍弱。Danusertib 可诱导凋亡、细胞周期阻滞和自噬。Phase 2。

Target	Value
Aurora A (Cell-free assay)	13 nM
Abl (Cell-free assay)	25 nM
RET (Cell-free assay)	31 nM
TrkA (Cell-free assay)	31 nM
FGFR1 (Cell-free assay)	47 nM

Danusertib也抑制其他激酶活性，比如作用于FGFR1, Abl, Ret 和Trka时IC50分别为47, 25, 31,和31 nM。Danusertib处理野生型MEFs和p53缺陷型MEFs后，野生型细胞在有丝分裂（4N）时遭到抑制，停滞48小时，而p53缺陷型细胞在DNA为4N时不被抑制，持续有丝分裂，DNA变为>8N。Danusertib处理导致p53蛋白水平的上升，也引起p21蛋白增多，p53在转录水平上调节p21蛋白。

体内研究时，25 mg/kg Danusertib静脉注射到HL-60移植瘤鼠中，抑制75%的肿瘤生长。在体内，Danusertib导致生物标记性的调节,伴随着肿瘤生长的合适抑制和aurora激酶活性机制的预期抑制。