马西替坦
| 中文名称 | 马西替坦 |
|---|---|
| 中文同义词 | N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺;马西替坦;N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺N-[5-(4-BROMOPHENYL)-6-[2-[(5-BROMO-2-PYRIMIDINYL)OXY]ETHOXY]-4-PYRIMIDINYL]-N'-PROPYLSULFAMIDE;艾德拉尼中间体1;马西;马昔替坦;马西替坦 API;麦西腾坦 |
| 英文名称 | macitentan |
| 英文同义词 | N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)-oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfami;macitentan;N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide;ACT 064992;ACT-064992;ACT-064992 / ACT064992;Macitentan, >=99%;SulfaMide,N-[5-(4-broMophenyl)-6-[2-[(5-broMo-2-pyriMidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyriMidinyl]-N'-propyl- |
| CAS号 | 441798-33-0 |
| 分子式 | C19H20Br2N6O4S |
| 分子量 | 588.27 |
| EINECS号 | 1308068-626-2 |
| 相关类别 | 信号转导通路激酶抑制剂;原料药标样;治疗肺动脉高压;医药中间体;G蛋白偶联受体&G蛋白;小分子抑制剂，天然产物;医药原料药;康宝泰;马西替坦;原料药;小分子抑制剂;有机中间体;原料药API;医用原料;化学原料;医药原料;日用化学品;原料药及中间体;化工品;原料;化学试剂;Inhibitors;API |
| Mol文件 | 441798-33-0.mol |
| 结构式 |  |
马西替坦 性质
| 沸点 | 692.4±65.0 °C(Predicted) |
|---|---|
| 密度 | 1.675 |
| 储存条件 | Store at -20°C |
| 溶解度 | DMSO 中≥24.4 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇 |
| 形态 | 固体 |
| 酸度系数(pKa) | 4.99±0.50(Predicted) |
| 颜色 | 白色至米白色 |
| InChI | InChI=1S/C19H20Br2N6O4S/c1-2-7-26-32(28,29)27-17-16(13-3-5-14(20)6-4-13)18(25-12-24-17)30-8-9-31-19-22-10-15(21)11-23-19/h3-6,10-12,26H,2,7-9H2,1H3,(H,24,25,27) |
| InChIKey | JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N |
| SMILES | S(NC1C(C2=CC=C(Br)C=C2)=C(OCCOC2=NC=C(Br)C=N2)N=CN=1)(NCCC)(=O)=O |
马西替坦 (Macitentan) 为非手性的磺胺嘧啶类衍生物，体外研究表明，它是一种具有口服活性的内皮素 ETA和 ETB受体拮抗药，能阻断内皮素诱导的气管和大动脉中的血管收缩。由瑞士Actelion Pharmaceuticals 公司研发并于 2013 年10月18日被 FDA 批准首先在美国上市，主要用于治疗肺动脉高压(PAH)，其商品名为 Opsumit。马西替坦与其他治疗 PAH 的药物相比，主要通过减缓疾病进展发挥作用，可明显降低PAH患者的发病率和死亡率。马西替坦合成方法主要有两种 ：① N-丙胺基磺酰胺 (2) 在叔丁醇钾存在下制得 N-丙胺磺酰胺钾 (3)，在DMSO 中与 5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(4)发生胺化反应制得 N-[5-(4-溴苯基 )-6-氯-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺(5)，5 在钠氢作用下与乙二醇发生醇解反应制得 N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺(6)。6 在钠氢作用下与 5-溴-2-氯嘧啶 (7) 发生缩合反应生成 1。此法合成路线简洁，但工艺中多处采用危险试剂钠氢，放大生产中具有安全隐患，对反应条件要求也比较苛刻。
②胺解得到的中间体5 与羟乙基叔丁醚 (8)发生醇解制得 N-[5-(4- 溴苯基 )-6-(2-叔丁基氧基乙氧基 )-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺 (9)，9 在四氯化钛条件下经过醚解脱除叔丁基得 6，6 与 7 缩合制得 1。此法采用保护基的策略，利用保护的二醇参与反应提高反应选择性。但该路线需要保护和脱保护的步骤，且脱保护采用刺激性较大的四氯化钛，工艺路线长、经济性较差。
图2为马西替坦合成路线马西替坦是一种新型的口服 ETRA和 ETRB 双重内皮素受体拮抗剂。马西替坦在体内主要经过CYP3A4 代谢成活性代谢产物 ACT-132577，两者均有抑制 ET-1与ETA和ETB结合的生物活性。一项体外受体选择和功能阻断性试验显示，马西替坦阻断 ETA和 ETB的 IC50分别是(0.5±0.2) nmol.L-1( n=17)和( 391±182) nmol.L-1(n=17)，ACT-132577对ETA和 ETB的IC50分别是(3.4±0.4)nmol.L-1(n=4)和(987±185) nmol.L-1(n=9)。马西替坦和 ACT-132577 能够阻止 ET-1与 ETA和ETB受体结合，进一步阻止 ET-1诱导的细胞内钙增加和血管收缩。
在 DOCA(醋酸去氧皮质酮) 盐高血压大鼠中，单次给10 mg马西替坦能降低动脉血压(26±4) mmHg，单次给100 mg 波生坦能降低动脉血压(20±5) mmHg，两者对心率均无影响，马西替坦在低于波生坦10倍的浓度时就能引起同等甚至更优的降压效果，且马西替坦的持续作用时间是波生坦的2倍，显示出马西替坦优于波生坦的药理活性。马西替坦口服吸收后，经过 CYP3A4代谢，代谢产物主要有 ACT-132577 和 ACT373898，最后经粪便和尿液排出，其中尿液排泄途径更为重要。健康男性志愿者单次服用 10 mg 马西替坦后，血药浓度达峰时间( Tmax) 平均为 8～10 h，半衰期( t1 /2) 为 13 h。活性代谢产物 ACT-132577的Tmax平均为 48 h，t1/2为44 h。马西替坦和ACT-132577 的血药浓度在不同程度肝功能障碍者中普遍低于健康受试者，但试验中并未发现临床相关性差异，不同程度肝损伤患者应用马西替坦时不必调整药物用量。马西替坦片包含水乳糖、微晶纤维素(MCC)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)、聚维酮(PVP)K30、硬脂酸镁和Tween-80等辅料。PAH 因其病因复杂多变，其治疗一直是医学界的难题，随着对 ET-1 的研究发现，ETR拮抗剂已经成为治疗 PAH 的新型药物，马西替坦作为一种新型的非选择性 ETR拮抗剂，可有效改善 PAH 患者病情和生活质量，延缓疾病进展，不良反应较少，有望在 PAH 的治疗中发挥至关重要的作用。[1]孙银银,董堃华,王铁闯,倪峰,李建其. 马西替坦片剂的研制及质量评价[J]. 中国医药工业杂志,2017,48(03):400-405.
[2]倪峰,吴茂江,黄雷,王军辉,潘登,李建其. 马西替坦的合成[J]. 中国医药工业杂志,2016,47(08):985-987.
[3]潘晓菲,谭初兵,时丽丽,李晓博,汤立达. 新型肺动脉高压治疗药物马西替坦[J]. 中国新药杂志,2014,23(01):3-5+10.
②胺解得到的中间体5 与羟乙基叔丁醚 (8)发生醇解制得 N-[5-(4- 溴苯基 )-6-(2-叔丁基氧基乙氧基 )-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺 (9)，9 在四氯化钛条件下经过醚解脱除叔丁基得 6，6 与 7 缩合制得 1。此法采用保护基的策略，利用保护的二醇参与反应提高反应选择性。但该路线需要保护和脱保护的步骤，且脱保护采用刺激性较大的四氯化钛，工艺路线长、经济性较差。
图2为马西替坦合成路线马西替坦是一种新型的口服 ETRA和 ETRB 双重内皮素受体拮抗剂。马西替坦在体内主要经过CYP3A4 代谢成活性代谢产物 ACT-132577，两者均有抑制 ET-1与ETA和ETB结合的生物活性。一项体外受体选择和功能阻断性试验显示，马西替坦阻断 ETA和 ETB的 IC50分别是(0.5±0.2) nmol.L-1( n=17)和( 391±182) nmol.L-1(n=17)，ACT-132577对ETA和 ETB的IC50分别是(3.4±0.4)nmol.L-1(n=4)和(987±185) nmol.L-1(n=9)。马西替坦和 ACT-132577 能够阻止 ET-1与 ETA和ETB受体结合，进一步阻止 ET-1诱导的细胞内钙增加和血管收缩。
在 DOCA(醋酸去氧皮质酮) 盐高血压大鼠中，单次给10 mg马西替坦能降低动脉血压(26±4) mmHg，单次给100 mg 波生坦能降低动脉血压(20±5) mmHg，两者对心率均无影响，马西替坦在低于波生坦10倍的浓度时就能引起同等甚至更优的降压效果，且马西替坦的持续作用时间是波生坦的2倍，显示出马西替坦优于波生坦的药理活性。马西替坦口服吸收后，经过 CYP3A4代谢，代谢产物主要有 ACT-132577 和 ACT373898，最后经粪便和尿液排出，其中尿液排泄途径更为重要。健康男性志愿者单次服用 10 mg 马西替坦后，血药浓度达峰时间( Tmax) 平均为 8～10 h，半衰期( t1 /2) 为 13 h。活性代谢产物 ACT-132577的Tmax平均为 48 h，t1/2为44 h。马西替坦和ACT-132577 的血药浓度在不同程度肝功能障碍者中普遍低于健康受试者，但试验中并未发现临床相关性差异，不同程度肝损伤患者应用马西替坦时不必调整药物用量。马西替坦片包含水乳糖、微晶纤维素(MCC)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)、聚维酮(PVP)K30、硬脂酸镁和Tween-80等辅料。PAH 因其病因复杂多变，其治疗一直是医学界的难题，随着对 ET-1 的研究发现，ETR拮抗剂已经成为治疗 PAH 的新型药物，马西替坦作为一种新型的非选择性 ETR拮抗剂，可有效改善 PAH 患者病情和生活质量，延缓疾病进展，不良反应较少，有望在 PAH 的治疗中发挥至关重要的作用。[1]孙银银,董堃华,王铁闯,倪峰,李建其. 马西替坦片剂的研制及质量评价[J]. 中国医药工业杂志,2017,48(03):400-405.
[2]倪峰,吴茂江,黄雷,王军辉,潘登,李建其. 马西替坦的合成[J]. 中国医药工业杂志,2016,47(08):985-987.
[3]潘晓菲,谭初兵,时丽丽,李晓博,汤立达. 新型肺动脉高压治疗药物马西替坦[J]. 中国新药杂志,2014,23(01):3-5+10.
用途
肺动脉高压药