尼扎替丁

尼扎替丁是由美国礼来公司研发成功的一种抑制胃酸分泌药，1987年美国首先上市，商品名爱希。尼扎替丁为强效H2受体拮抗药，作用于胃酸分泌细胞，阻断胃酸形成并能使基础胃酸降低，亦可抑制食品和化学刺激所致的胃酸分泌，如胃泌素和乙酰胆碱。作用强度类似雷尼替丁，优于西咪替丁。临床研究表明，本品能显著的抑制夜间胃酸分泌达10h。本药在正常状态下，不影响胃液中的胃蛋白酶活性，但可影响分泌量。无抗男性激素作用。对心血管神经及内分泌糸统无不良反应，也不影响肝脏细胞色素P450氧化酶活性。口服吸收好，生物利用度大于90%。PBP为30%，另有30%与细胞结合。t1/2约1.3h。用药后16h内90%～100%从尿中排出，其中65%～75%为原形药物，6%为N2—氧化物、8%为N2—单去甲基化物，唾液中浓度为血浆中的1/3。肾衰竭患者的消除半衰期约7h。肝功能轻、中度损伤，不影响本品的代谢。
【适应症】适用于治疗胃、十二指肠溃疡、胃食管反流性疾病及预防十二指肠溃疡复发。
【用法与用量】口服：胃、十二指肠溃疡，睡前单次服300mg，疗程4～8周，也可早、晚各服1次，每次150mg；治疗十二指肠溃疡维持剂量为每晚150mg；治疗胃食管反流病，每次150mg，每日2次，疗程应大于12周；预防十二指肠溃疡，临睡前1次150mg。

图1为尼扎替丁结构式。H2受体拮抗剂是一类有效的胃酸分泌抑制剂。目前已进入临床使用的有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁等。这类药物竞争性地抑制组织胺与壁细胞的H2受体的结合，从而降低细胞内的cAMP水平及胃酸分泌。H2受体拮抗剂可抑制基础及夜间的胃酸分泌，但对进食刺激引起的胃酸分泌无抑制作用。每日使用2次～4次H2受体拮抗剂可以使夜间胃内pH值明显升高，但对白天的pH值仅有中度的影响。对无并发症的消化性溃疡患者，每日服用两次和每日一次睡前服用的疗效是相同的。对急性期的消化性溃疡患者推荐剂量为(每日一次睡前)：西咪替丁800mg，雷尼替丁及尼扎替丁300mg，法莫替丁40mg。溃疡症状通常于2周内完全缓解，6周～8周疗程时十二指肠溃疡愈合率为85%～90%。胃溃疡的愈合较十二指肠溃疡晚2周～4周，但疗程延至8周时多数均可愈合。
患者对H2受体拮抗剂的耐受性较好，很少出现严重的副作用。中枢神经系统的症状如头痛、精神错乱及嗜睡的发生率约为1%，特别是静脉输注时。西咪替丁可以抑制肝脏的P450药物代谢，使华法林、茶碱、利多卡因和苯妥英的血清浓度发生变化。雷尼替丁结合P450的能力是西咪替丁的十分之一，而法莫替丁及尼扎替丁的作用也很轻微。西咪替丁可以抑制雌二醇和睾酸二酮的代谢，可导致男性乳房女性化及阳痿，特别多见于大剂量治疗时。尼扎替丁在治疗消化性溃疡病方面的价值可与雷尼替丁和甲氰咪胍的相比拟。每日1次或2次给药通常在8周内治愈十二指肠溃疡；每日单次剂量预防复发(Bianchi-Porro和Keohane，1987；Stern，1988)。尼扎替丁在治疗胃溃疡中的效果与其他H2受体阻断药的似相仿，然而很少可提供的资料。对反流性食管炎，Zollinger-Ellison综合征，及其他消化性溃疡疾病，它的效果可望与雷尼替丁的相等，但尚需临床研究证实。
本信息由ChemicalBook的晓楠编辑整理。这一药物被很好耐受。曾注意到一些轻微的胃肠道不良反应。在临床试验期间，在少数病人身上见到的血清尿酸水平和转氨酶水平的升高在临床上并不明显。与其他H2受体拮抗药相似，应用尼扎替丁潜在的肝毒性低。对白鼠应用大剂量曾产生抗雄激素作用，但这种作用并未在应用治疗剂量的临床试验中见到过(Stern，1988)。尼扎替丁被归入FDA妊娠C类。1.本品可升高胃液pH，增加咪达唑仑的吸收，两者合用时应谨慎。
2.本品与头孢布腾合用，可增加后者发生不良反应(如恶心、腹泻、头痛)的危险。
3.本品与头孢妥仑合用，可降低后者的血药浓度。
4.本品可升高胃液pH，使头孢泊肟和地拉夫定的吸收减少。
5.本品可减少伊曲康唑的吸收，降低其疗效，两者合用时，后者应用可乐饮料送服。1. 对本品过敏者禁用，肝肾功能不良者、孕妇、哺乳期妇女及儿童慎用。
2. 使用本品可掩盖胃癌症状，并可使尿胆素原测定呈假阳性。从乙醇-乙酸乙酯结晶，熔点130～132℃。UV最大吸收(甲醇)：240,325nm(ε8400，19600)；(水)：260，314nm(ε11820，15790)。pKal 2.1：pKa2 6.8。分配系数(辛醇/水)：0.3(pH=7.4)。易溶于氯仿，溶于甲醇，略溶于水或缓冲溶液，微溶于乙酸乙酯或异丙醇，实际上不溶于苯、二乙醚或辛醇。溶解度(mg/ml)：氯仿＞100.0，甲醇50.0～100.0，水10.0～33.3，异丙醇3.33～5.0，乙酸乙酯1.0-2.0，苯、乙醚和辛醇＜0.5。急性毒性LD₅₀小鼠，大鼠(mg/kg)：265，＞300静脉注射；1685，1680口服。H2受体阻断剂。用于活动性十二指肠溃疡、良性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡愈合后进行预防。用于治疗活动性十二指肠溃疡和良性溃疡药用于活动性十二指肠溃疡和良性溃疡药。硝基甲烷和二硫化碳在无水乙醇中，在33-35℃滴加氢氧化钾的乙醇溶液，反应结束后抽滤；得到的红色固体悬浮于甲醇中，在25℃滴加碘甲烷，并继续反应，得到的黄色粗品用环己酮重结晶，得金黄色针状结晶的1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯，收率68%。然后和半胱胺盐酸盐及氢氧化钾在乙醇和水的混合液中，回流得橘红色的2-硝基亚甲基-1，3-噻唑烷结晶，收率65%。再和33%的甲胺乙醇溶液，于室温下反应，得N-(2-巯乙基)-N’-甲基-2-硝基-1，l-乙烯二胺，收率85%。
33%二甲胺水溶液和亚硫酸氢钠、36%甲醛及水一起搅拌。加入氰化钾，继续反应得二甲胺基乙腈，沸点34-38℃/2.7kPa，收率83.6%。再和无水吡啶、无水三乙胺和无水甲醇混合，通人硫化氢，在80℃加热后，再室温放置，可得二甲胺基硫代乙酰胺，收率35%。然后在-5℃，将其加入1，3-二氯丙酮的丙酮溶液，反应得2-二甲胺基甲基-4-氯甲基-4-羟基噻唑啉，收率72%。将其溶于1，2-二氯乙烷中，在室温下滴加氯化亚砜的二氯乙烷溶液，室温反应后，再在40℃反应，可得2-二甲胺基甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐，收率62%。最后和N-(2-巯乙基)-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺在氢氧化钠水溶液中反应，得尼扎替丁，用甲醇-醋酸乙酯重结晶，熔点129-132℃，收率52%。