贝伐单抗

目前认为血管的生成在肿瘤的发生发展过程中起着关键作用，在血管的生成过程中，血管内皮细胞生长因子 VEGF与其受体 VEGFR1 或Flt1 和VEGFR2或Flk1/KDR 结合激活酪氨酸激酶受体，从而诱导血管生成。研究表明，对于<1～2mm的微小肿瘤，通过被动扩散就可获得生长所需的氧和营养，肿瘤进一步生长就需要血管形成，当肿瘤生长到一定程度时，其周围缺氧的环境可以诱导肿瘤VEGFmRNA的表达，从而刺激血管生成。VEGF与其受体在肿瘤中存在过表达，因此抑制血管生成治疗成为抗肿瘤治疗的一种新策略。
贝伐单抗（Avastin，阿瓦斯汀），是全世界第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物，它能特异性阻断VEGF的生物效应，抑制肿瘤内血管新生， 延缓肿瘤生长和转移，至今美国FDA已经批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一二线治疗，以及转移性乳腺癌晚期、非小细胞肺癌转移性肾细胞癌的一线治疗。除此之外贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。
贝伐单抗（Avastin，阿瓦斯汀）是一种可特异性结合VEGF的人源化单克隆抗体，并可阻断VEGF受体的激活，由罗氏公司研发，于2004年2月底获得了美国食品和药品管理局FDA的批准，并于同年3月份在美国上市，通过抑制能够刺激新血管形成的VEGF，使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终“饿死”，达到抑制肿瘤生长和转移的功效。阿瓦斯汀被批准联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于一线治疗晚期结直肠癌患者，是目前全世界第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物。
研究表明贝伐单抗单药治疗的有效率为15%-20%，与化疗药联合应用的有效率为30%-50%，临床上常与标准化疗方案联用，用于治疗结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌等，一般不单独使用。单药使用时的不良反应程度轻微，联用后贝伐单抗并不增加化疗方案的毒副作用，多数患者耐受良好。贝伐单抗的应用是肿瘤分子靶向治疗的重大进步，临床研究表明其具有良好的治疗作用及应用的安全性。尽管贝伐单抗不能治愈癌症，但与标准化疗联用可明显增加治疗的效果，提高了患者的生存质量。

药理作用
本品与血管内皮生长因子相结合，阻止其与内皮表面的血管内皮生长因子受体的结合，抑制内皮细胞的增殖及新生血管的形成，对抗肿瘤的生长及转移。


图1为贝伐单抗

用途
用于治疗结肠癌、直肠癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。

不良反应
与贝伐单抗有关的最严重的副作用有：
1. 胃肠穿孔/伤口开裂综合征：如果患者在应用贝伐单抗的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，则贝伐单抗须永久停用。
2. 出血：患者如果出现需要医疗干预的严重出血，应马上停用贝伐单抗并给予积极的医疗处理。近期出现出血的患者不应接受贝伐单抗治疗。任何具有导致血小板减少并造成出血危险的方案与贝伐单抗联合使用时都需谨慎。
3. 高血压危象：在出现高血压危象的患者，贝伐单抗要长期停用。在医疗处理没控制的严重高血压，建议贝伐单抗应暂时停用。
4. 肾病综合征：有肾病综合征的患者应停用贝伐单抗。中到重度蛋白尿患者使用贝伐单抗的安全性，目前还没定论。但在大多数的临床研究证实，当24小时蛋白尿≥2 g时，即停用贝伐单抗，如果24小时蛋白尿<2 g，患者根据24小时尿确诊为中到重度蛋白尿时，应定期监测，直到情况恶化或好转才决定是否停用贝伐单抗。
5. 充血性心力衰竭：该心衰在接受细胞毒药物化疗的肿瘤患者不常见，一旦出现，应停药。
6. 血栓：贝伐单抗可能会增加脑血管事件、心肌梗死、一过性缺血发作、心绞痛等事件的危险性，尤其是贝伐单抗使动脉血栓阻塞（ATE）事件（中风、短暂缺血心脏病、心肌梗死和其他动脉血管阻塞不良反应）发生率增加。
7. 心脏毒性：贝伐单抗有损害心脏等副作用，自从贝伐单抗被批准上市后，已有数名接受该药治疗的患者因心脏疾病死亡。另外，胸痛、脑中风等心血管疾病的发生率也相对较高。充血性心力衰竭是主要的心脏毒性，表现为胸闷、气促、呼吸困难、发绀等，一旦出现上述症状，立即予以半卧位，吸氧，强心利尿，休息。因此，用药前后必须对患者作常规心电图检查。

药物相互作用
1. 贝伐单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合α-2a干扰素或者其它化疗(IFL，5-FU/LV，卡铂/紫杉醇，卡培他滨或多柔比星，顺铂/吉西他滨)相比，对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义，也不具有临床方面的相关差异。
2. 对伊立替康及其活性代谢产物SN38的药代动力学没有明显影响。
3. 对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学没有明显影响，同时通过测定游离铂和总铂确定对奥沙利铂的药代动力学也没有显著性影响。
4. 对α-2a干扰素的药代动力学没有显著性影响。
5. 研对顺铂的药代动力学没有产生明显影响。
6. 贝伐珠单抗（每2周10mg/kg）与苹果酸舒尼替尼（每天50mg）联合使用治疗的19名患者中有7名患者报告发生了微血管溶血性贫血（MAHA）。此外，在一些患者上观察到高血压（包括高血压危象）、肌酐升高和神经病学症状。所有这些发现随着贝伐单抗和舒尼替尼的停用而恢复，均为可逆性的。
7. 放射治疗目前还没有确定采用放射治疗和贝伐单抗进行联合治疗的安全性和有效性。

联合用药
1. 贝伐单抗联合化疗一线治疗结直肠癌（mCRC）可提高有效率、无进展生存期，但对于中位生存期的影响存在不确定性。
2. 贝伐单抗联合FOLFOX4方案二线治疗结直肠癌安全有效。
3. 贝伐单抗联合化疗一线治疗乳腺癌的疗效优于单独化疗 但是未能延长患者总生存时间。
4. 贝伐单抗联合拉帕替尼治疗乳腺癌是安全的，而且有可能提高治疗效果。
5. 贝伐单抗联合干扰素为肾癌的一线治疗方案。