机体的免疫系统可以识别肿瘤抗原,并产生特异性免疫应答,最终杀灭和清除肿瘤细胞,肿瘤细胞的增殖往往伴有免疫应答的减弱。机体抗肿瘤的免疫机制十分复杂,它涉及多种免疫成分,包括细胞免疫和体液免疫 一般来说,肿瘤免疫反应以细胞免疫为主,体液免疫为辅 细胞免疫主要是指T细胞介导的免疫,T细胞受到抗原刺激后,分化增殖转化为致敏T细胞,当相同抗原再次进入机体时,致敏T细胞对外来抗原进行杀伤 而CD4、CD8细胞在此过程中充当重要的角色,CD8细胞毒性T淋巴细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细胞,能产生特异性细胞毒效应 CD4辅助性T细胞在CD8CTL的激活过程中起重要的辅助作用,它还可以诱导巨噬细胞活化及B细胞产生调理性抗体 CD4/CD8比值则可直接反映出机体的细胞免疫功能状况 体液免疫主要是指B细胞介导的抗体应答过程,B细胞分泌抗体清除抗原,产生寿命长的记忆细胞,这种记忆细胞具有免疫监控作用,如有同样的抗原再度入侵,就可以立即发生免疫反应以消灭抗原 而免疫球蛋白(Ig)则被认为是与抗体分子相似的球蛋白,IgG分子上的Fab段与肿瘤细胞表面抗原结合后可以发挥抗体依赖细胞介导细胞毒。
甘露聚糖肽是我国首创的生物反应修饰物,具有抗肿瘤提高免疫力的功效。它是采用甲型链球菌经发酵过滤提取等工艺精制而成的一种具有生物多糖和活性的多肽类物质,可以通过直接抑制肿瘤细胞和免疫杀伤双重功效发挥抗肿瘤作用。
甘露聚糖肽曾用名多抗甲素,2000 年国家药品监督管理局更名为甘露聚糖肽,是一种新型生物免疫增强剂和生物反应修饰物,存在于甲型溶血链球菌荚膜和其培养液中。其为具有一定均一性的混合物,由不同链长的甘露聚糖肽分子构成,主要的组成氨基酸为天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸和亮氨酸,此外还有少量的甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、精氨酸等。它可以调节机体免疫紊乱,显著增强自身免疫力,诱导胸腺淋巴细胞产生活性物质,升高外周白细胞数量增强骨髓造血功能,从而可减少免疫逃逸,增强免疫系统的抗病毒能力,增强机体清除异物的能力,在临床上可联合其他药物治疗恶性腹腔积液、复发性疱疹、疫苗无应答等疾病。此外,甘露聚糖肽进入消化道后,被相应的酶分解为甘露寡糖和碱性多肽两部分,其中甘露寡糖具有提升机体免疫反应,吸附肠道病原菌促进有益菌繁殖等作用,碱性多肽具有抑菌功能。现较多用于治疗免疫功能低下或免疫障碍性疾病如反复感冒、反复呼吸道感染、白细胞减少和辅助治疗各种恶性肿瘤等。甘露聚糖肽自批准上市以来,取得了较好的疗效且毒副作用小,在临床上应用越来越广泛。
![甘露聚糖肽口服溶液](http://www.chemicalbook.com/NewsImg/2016-05-06/20165616502037627.jpg)
图1为甘露聚糖肽口服溶液
理化性质
甘露聚糖肽为类白色或微黄色无定形粉末,无臭无味,易溶于水,不溶于有机溶剂,是化学性质稳定且具有一定均一性的混合物。
组成
甘露聚糖肽不存在单糖、双糖等小分子糖类和游离氨基酸,完全由不同链长的甘露聚糖肽分子构成,分子质量约为71 ku,总糖的含量为87.7% -90.3%,主要为甘露糖以及少量的葡萄糖残基;氨基酸总含量为4.5%-6.2%,主要为天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸和亮氨酸。其中糖链与肽链的连接有N-糖苷键连接和O-糖苷键连接两种方式,在 O-糖苷键连接的结构中,主要是糖链还原末端的甘露糖基,以糖苷键形式通过肽键上的羟基氨基酸(如丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或羟赖氨酸)的羟基氧与甘露聚糖连接,组成聚糖肽。N-糖苷键连接的结构中,糖链还原末端可以与肽链中的赖氨酸、精氨酸等碱性氨基酸的氨基连接。
药理作用
系由甲型链球菌培养而产生的一种有免疫性的α肽甘露聚糖,有免疫增强作用。体外抑制S-180、艾氏腹水癌和人舌鳞状细胞癌Tca8113等细胞株的DNA和RNA的合成葡萄糖代谢。动物体内能抑制艾氏腹水癌和S-180肉瘤、HePA肝癌腹水瘤的生长(抑瘤率63%),增强巨噬细胞功能,提高脾单核-巨噬细胞系统的吞噬功能,促进骨髓造血干细胞的功能,增加外周血细胞数,增强机体应激机制及对抗放射线损伤。还能抑制肿瘤细胞的生长和代谢。
提取方法
目前,甘露聚糖肽的提取方法较多,如发酵法、酶转化法、直接提取法、化学合成法等,其中应用较多的为发酵法和酶转化法。
发酵法:主要由甲型溶血性链球菌等通过液体深层发酵,培养液经除菌体和反复乙醇沉淀等提取纯化得到。其中甲型溶血链球菌产胞外多糖的最适pH值在7. 2左右。
酶转化法:用纤维素酶(最适条件:45℃,pH值 4.4,酶用量0.15 %,水解时间4h)、中性细菌蛋白酶(最适条件:50 ℃,pH值7.0 ,酶用量0.25%,水解时间5 h)酶解香菇、金针菇,制备糖肽。也可通过酶解大豆蛋白,对水解产物中含糖的肽组分进行分离和鉴定,从大豆蛋白中分离出相对纯度为75.5 %、含糖量为3.23 %的糖肽。
适应症
用于抗肿瘤的辅助治疗,如各种原因的白细胞减少,再障和各类白血病及其他血液病;胃炎、胃溃疡及其他胃肠疾病;多发性口疮及口腔糜烂;肝炎、术后感染和免疫功能低下等。
不良反应
1. 静滴每次用量大于20mg时有下肢困重感,出现发热,其程度与剂量有关,但大多能忍受,持续4~7日后可消失。
2. 偶见皮疹,个别病人出现一过性的心悸、气短、心脏骤停、呼吸骤停:对出现血压下降,甚至心跳、呼吸骤停的患者, 尽快行心肺复苏、 抗休克抢救, 使血压恢复正常,保证心、脑等重要器官的血液供应,尽量消除不良反应对脏器的损害。
3.过敏性休克、过敏性哮喘:以抗过敏为主,对症治疗为辅;过敏性休克除及时给患者实施抗过敏治疗、吸氧外,要尽快使用升压药物,使患者尽快恢复基本生命体征。
4. 神经性耳聋。
药物相互作用
与抗肿瘤药合用有协同效应,并可降低后者的毒副作用。
注意事项
1.用药前后应做免疫指标(IgG、IgM、IgA)测定
2.初次用本品前须做皮肤试验。皮试时,取本品注射液0.1ml(0.25mg甘露聚糖肽)皮内注射,半小时观察红肿面积,如红肿范围在3cm× 3cm以上者为阳性反应,不宜注射。
3.本品使用时,应在医生严密监护下进行,并备有抢救措施。
禁忌
1.对本品过敏者、风湿性心脏病病人禁用。
2.过敏性体质者慎用;风湿性心脏病患者,支气管哮喘、气管炎患者,高敏体质者禁用。
【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB22547383.htm
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