PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与Src和RAS等癌基因的产物相关。PI3K信号通路是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%恶性肿瘤的发生。研究表明，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。目前，PI3K已成为治疗各种恶性肿瘤的重要靶点，包括乳腺癌和滤泡性淋巴瘤等。
PI3K靶点介绍
磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是一种脂质激酶，在各种生理活动中发挥着关键作用。PI3K可以通过多种细胞表面信号被激活，如受体酪氨酸激酶（RTKs）、小分子GTPase蛋白和G蛋白偶联受体（GPCRs）。
具体而言，PI3K激酶在ATP作用下，将4,5二磷酸肌醇磷脂(phosphoinositol 4,5-diphosphate,PIP2)转化为第二信使3，4，5-三磷酸肌醇磷脂（PIP3）。然后，PIP3进一步激活各种下游信号传导并调节细胞生长，存活，繁衍，凋亡，转移和代谢。
PI3K抑制剂的分类
PI3K作为脂质激酶家族，可根据其结构和底物特异性分为三个主要类别I、II 和 III 类。I类是研究最广泛的亚型，又可以细分为1A（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ）和1B型(PI3Kγ)，分别调节酪氨酸激酶受体和G蛋白偶联受体的信号通路。PI3Kα和PI3Kβ在所有组织中都有表达，敲除任何一种都是致命的。值得注意的是，PI3Kδ和PI3Kγ在白细胞中高度富集，PI3Kδ或PI3Kγ敲除或激酶失活的小鼠是能存活且具有生育能力的，这表明PI3K抑制剂为实现治疗效果时各亚型选择性的重要性。PI3Kδ的抑制作用已被证明可减少多种血液学癌细胞的增殖而不损害正常免疫细胞的生存能力。鉴于PI3Kδ在促进肿瘤进展中的关键作用及其在白细胞中的限制性表达，抑制PI3Kδ激酶是治疗血液学恶性肿瘤中一个独特的机会。
PI3K药物的发展
2014年，PI3Kδ抑制剂Idelalisib已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
然而，Idelalisib可引起一系列严重的不良反应，包括严重腹泻或结肠炎，致命的肝毒性甚至死亡，从而导致对PI3Kδ抑制剂持续性地进行化学结构修饰。2018年，双效PI3Kδ/γ抑制剂Duvelisib已被批准用于治疗成人复发或难治性CLL、SLL和FL疾病，但存在≥3级不良反应发生率高和具有剂量限制性毒性的缺陷。最近，Umbralisib这种双PI3Kδ/CK1ε抑制剂，已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗边缘区淋巴瘤（MZL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。
小结
多项研究均指出PI3K是一个具有临床潜力的抗癌靶点，并且已经成功推动了5款PI3K药物上市。但目前，针对PI3K抑制剂的药物选择性、耐药性以及安全性问题，却始终没有一个完美的“参考答案”。其中，安全性问题是PI3K抑制剂的首要解决问题。期待更多安全有效的PI3K抑制剂获批上市，造福肿瘤相关患者。
References：
1.Cantley LC. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science.
2002;296:1655–1657.
2.Vivanco I, Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase-AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer.
2002;2:489–501.
3.Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. The PI3K pathway in human disease. Cell.
2017;170:605–635.
4.Osaki M, Oshimura M, Ito H. PI3K-Akt pathway: Its functions and alterations in human cancer. Apoptosis.
2004;9:667–676.
5.Fruman DA, Rommel C. PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities. Nat Rev Drug Discovery.
2014;13:140–156.
6.Thorpe LM, Yuzugullu H, Zhao JJ. PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation and therapeutic targeting. Nat Rev Cancer.
2015;15:7–24.
7.Engelman JA, Luo J, Cantley LC. The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism. Nat Rev Genet.
2006;7:606–619.
8.Liu PX, Cheng HL, Roberts TM, Zhao JJ. Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer. Nat Rev Drug Discov.
2009;8:627–644.
9.Vanhaesebroeck B, Ali K, Bilancio A, Geering B, Foukas LC. Signalling by PI3K isoforms: insights from gene-targeted mice. Trends Biochem Sci.
2005;30:194–204.
10.Samuels Y, Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Curr Opin Oncol.
2006; 18:77–82.
11.Yang QS, Modi P, Newcomb T, Queva C, Gandhi V. Idelalisib: First-in-class PI3K delta inhibitor for the treatment of chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic leukemia, and follicular lymphoma. Clin Cancer Res.
2015;21:1537–1542.
12.Garces AE, Stocks MJ. Class 1 PI3K clinical candidates and recent inhibitor design strategies: a medicinal chemistry perspective. J Med Chem.
2019;62:4815–4850.
13.Greenwell IB, Flowers CR, Blum KA, Cohen JB. Clinical use of PI3K inhibitors in Bcell lymphoid malignancies: today and tomorrow. Expert Rev Anticanc.
2017;17: 271–279.