近日，河北医科大学药学院石晓伟课题组迟玉乾老师，使用IPHASE品牌产品：大鼠肝微粒体在《International Journal of Biological Macromolecules》权威期刊上发表文章《Metabolic activation and cytochrome P450 inhibition of piperlonguminine mediated by CYP3A4》，影响因子8.2！
本研究的主要目的是在体外鉴定PLG的反应性代谢物，并评估其抑制CYP450的能力。在暴露于PLG的大鼠和人肝微粒体孵育系统中，检测到两种氧化代谢物（M1和M2）。此外，在以n-乙酰半胱氨酸作为捕获剂的微粒体中，发现了四种异构体o-醌衍生的反应性代谢物的n-乙酰半胱氨酸偶联物（M3、M4、M5和M6）。代谢物的形成依赖于NADPH。抑制和重组CYP450酶孵育实验表明，CYP3A4是负责PLG代谢激活的主要酶。本研究通过化学合成的方法对O-脱烷基化代谢物（M1）进行了表征。半抑制浓度移位实验显示，PLG对CYP3A4、2C9、2E1、2C8和2D6的抑制作用呈时间依赖性。本研究有助于理解PLG诱导的酶抑制和生物活化。
摘要
Piperlonguminine (PLG) is a major alkaloid found in Piper longum fruits. It has been shown to possess a variety of biological activities, including anti-tumor, anti-hyperlipidemic, anti-renal fibrosis and anti-inflammatory properties.Previous studies have reported that PLG inhibits various CYP450 enzymes. The main objective of this study was to identify reactive metabolites of PLG in vitro and assess its ability to inhibit CYP450. In rat and human liver microsomal incubation systems exposed to PLG, two oxidized metabolites (M1 and M2) were detected. Additionally, in microsomes where N-acetylcysteine was used as a trapping agent, N-acetylcysteine conjugates (M3, M4, M5 and M6) of four isomeric O-quinone-derived reactive metabolites were found. The formation of metabolites was dependent on NADPH. Inhibition and recombinant CYP450 enzyme incubation experiments showed that CYP3A4 was the primary enzyme responsible for the metabolic activation of PLG. This study characterized the O-dealkylated metabolite (M1) through chemical synthesis.The IC50 shift assay showed timedependent inhibition of CYP3A4, 2C9, 2E1, 2C8 and 2D6 by PLG. This research contributes to the understanding of PLG-induced enzyme inhibition and bioactivation.
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