前言
2024年7月3日，西宁市湟中区教育局和卫生健康局发布了一则通告，通报关于湟中区第一中学22天内两名学生因病死亡的相关情况。通告指出，这两名学生死于流行性脑膜炎，死亡诊断均为血液培养脑膜炎奈瑟菌阳性。
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关于脑膜炎奈瑟菌
脑膜炎（Meningitis）是指发生于包裹大脑和脊髓的脑脊膜的急性或慢性炎症，病因包括细菌、病毒、真菌、结核和寄生虫等，起病急，病死率和致残率高。引发本次两名初中生死亡的是脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis），又称脑膜炎双球菌，是一种革兰氏阴性菌，主要通过唾液和呼吸道分泌物传播，如咳嗽、打喷嚏或亲吻。感染后，细菌可以通过性菌毛和表面蛋白Opa和Opc黏附在宿主细胞上，越过血脑屏障，导致严重的脑膜炎症和脑脊液变化。脑膜炎奈瑟菌仅感染人类，是唯一能引起细菌性脑膜炎流行的病原体，死亡率高达5-15%。
Fig 1.细菌越过血脑屏障造成脑膜炎症和脑脊液改变
脑膜炎奈瑟菌结构
脑膜炎奈瑟菌是一种革兰氏阴性双球菌，直径在0.6~0.8微米之间，具有肾形或豆形特征。在人工培养条件下可呈现卵圆形或球状。其外膜由脂多糖（LPS）和多种外膜蛋白（OMPs）组成，其中LPS是强效内毒素，外膜蛋白如PorA和PorB参与宿主细胞相互作用和免疫逃逸。
内膜（细胞膜）由磷脂双分子层构成，包围细胞质，提供保护和选择性渗透。荚膜是主要毒力因子，能够抵抗宿主的吞噬作用和补体杀菌作用，不同荚膜成分决定不同血清群。表面的菌毛（pili）帮助细菌附着宿主细胞，促进黏附和定植。自转运蛋白（如NadA）形成三聚体结构促进粘附和侵袭，具有保护性表位，是疫苗研发的靶标。其他抗原蛋白如H因子结合蛋白(fHbp)和奈瑟菌肝素结合抗原(NHBA)通过与补体调节蛋白和肝素结合，帮助细菌逃避免疫系统。脑膜炎奈瑟菌的结构复杂且高度适应性，不仅使其成为致命病原体，还为疫苗和抗菌药物研发提供了重要靶点。
Fig 2. Schematic representation of Neisseria meningitidis serogroup B(MenB)
脑膜炎奈瑟菌感染机制
根据荚膜的抗原性结构，脑膜炎奈瑟菌被分为13种血清群，其中A、B、C、Y和W135型是主要致病血清群。B群脑膜炎球菌是全球大部分脑膜炎病例的主要原因。为了有效预防MenB感染，科研人员对其进行了深入的研究，人们发现了三种抗原蛋白：H 因子结合蛋白 (fHbp)、奈瑟菌肝素结合抗原 (NHBA) 和奈瑟菌粘附素 A (NadA) 。
H 因子结合蛋白 (fHbp)
H 因子结合蛋白（factor H binding protein, fHbp）是一种脑膜炎奈瑟菌表面蛋白，通过与宿主补体调节蛋白 H 因子结合，帮助细菌逃避免疫系统攻击。fHbp 具有高度多样性和特定的三维结构，能够有效避免补体介导的溶菌作用。作为疫苗抗原，fHbp 能诱导产生抗体，阻止细菌的免疫逃逸，提供有效保护。
Fig 3.3D structure of fHBP from MenB strain MC58 (subvariant 1.1)
奈瑟菌肝素结合抗原 (NHBA)
奈瑟菌肝素结合抗原（Neisserial Heparin Binding Antigen, NHBA）是一种表面蛋白，能够与肝素结合，促进细菌黏附和侵袭。NHBA 由外膜锚定区和肝素结合功能域组成，通过结合肝素，增强细菌在宿主体内的存活和传播。作为疫苗成分，NHBA 能诱导抗体中和细菌的粘附能力，减少感染风险。
Fig 4. Structure of NHBA
奈瑟菌粘附素 A (NadA)
奈瑟菌粘附素 A（Neisseria Adhesin A, NadA）是一种三聚体自转运粘附素（TAA），结构包括三聚体盘绕线圈和三个翅膀状结构。NadA 的头部域含有保护性表位，能与杀菌性单克隆抗体结合，诱发强烈免疫反应。通过与宿主细胞受体特异性结合，NadA 促进细菌黏附和侵袭，增强致病性。作为疫苗抗原，NadA 能诱导保护性抗体，有效预防脑膜炎奈瑟菌感染。
Fig 5. The crystal structure of NadA5
02
关于脑膜炎奈瑟菌疫苗的开发
脑膜炎奈瑟菌疫苗开发经历了多糖疫苗、结合疫苗、MenB疫苗和组合疫苗几个阶段。多糖疫苗最早用于预防A、C、W、Y血清群，但在儿童中免疫效果差。结合疫苗则是通过将多糖与蛋白质载体结合，提高了免疫原性，代表疫苗有MenACWY和MenAfriVac。由于B群脑膜炎奈瑟菌荚膜多糖与人类神经细胞相似，开发MenB疫苗面临挑战。Bexsero和Trumenba等基于蛋白质的疫苗解决了这一问题。组合疫苗将MenB与其他结合疫苗结合使用，以增强保护效果并减少接种次数。
Fig 6. 部分现有疫苗
AntibodySystem提供脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）研究相关蛋白/抗体产品，涵盖致病因子H因子结合蛋白（fHbp）、奈瑟菌肝素结合抗原（NHBA）和奈瑟菌粘附素A（NadA）。
Protein
Polyclonal antibody
Monoclonal antibody
写在最后
通过持续监测和调整疫苗成分，科学家们致力于不断提高脑膜炎奈瑟菌疫苗的保护效果，特别是针对关键致病因子如H因子结合蛋白（fHbp）、奈瑟菌肝素结合抗原（NHBA）和奈瑟菌粘附素A（NadA）的疫苗开发。这些创新和努力不仅有助于减少全球范围内的脑膜炎病例，也为公共卫生防控提供了坚实的保障。随着技术的进步和疫苗研发的不断推进，我们有理由相信，未来将能够更有效地预防和控制脑膜炎奈瑟菌感染，保障人类健康。
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1.脑膜炎奈瑟菌的H因子结合蛋白（fHbp）通过与哪种宿主蛋白结合来帮助细菌逃避免疫系统？
A. 补体调节蛋白 H 因子（fHbp）
B. 白细胞介素
C. 肿瘤坏死因子
D. 干扰素
2.奈瑟菌肝素结合抗原（NHBA）的主要功能是什么？
A. 促进细菌的鞭毛运动
B. 结合肝素，促进细菌黏附和侵袭
C. 产生外毒素
D. 形成荚膜，抵抗吞噬作用
3.奈瑟菌粘附素 A（NadA）是通过什么方式增强细菌的致病性？
A. 形成三聚体结构，促进细菌与宿主细胞的粘附和侵袭
B. 产生内毒素
C. 抑制宿主细胞的蛋白质合成
D. 破坏宿主细胞膜
参考文献：
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