自2021年首个关于降解剂抗体偶联物（DAC）的交易公开以来，2023年又连续发生了3笔交易（如下表所示），MNC的纷纷入局和交易金额数量之大使得DAC引起广泛关注。在ADC药物研发开展得如火如荼的今天，DAC无疑给大家打开了一个新的思路。那么DAC究竟有什么魅力，让我们一起来了解一下它的前世今生。
众所周知，ADC通过连接基团将细胞毒性小分子药物（有效载荷）与mAb结合。DAC则是由PROTAC和抗体偶联而成。下面分别介绍一下PROTAC和DAC。
PROTAC：
给目的蛋白贴上泛素化标签
PROTAC是一种异双功能分子，包括用于结合目标蛋白的配体（POI ligand）和能够招募泛素化酶E3复合物的配体（E3 ligand）以及将二者相连的连接子（Spacer）（图1）。其作用机制是把那些致病的蛋白贴上泛素化标签，之后致病蛋白就会被运到细胞内的泛素酶体里而被降解掉，从而实现对靶蛋白功能的调节或抑制。PROTAC通过连接子连接两端配体，一端连接靶蛋白一端连接泛素化酶，拉近POI与E3的距离并形成由PROTAC、E3和POI构成的三元复合物引起目标蛋白的多聚泛素化被蛋白酶体识别并降解，而脱离的PROTAC进入下一个降解循环（图2）。
图1 PROTAC结构（黑色部分）[1]
图2 PROTAC作用机制[2]
DAC可以平衡PROTAC的优缺点
相比于传统的药物设计策略，PROTAC具有诸多优势，如针对不可成药靶点以及克服耐药性等。然而将PROTAC作为独立药物开发也面临诸多挑战：较差的DMPK性质和较低的生物利用度（溶解度低、渗透性差、钩子效应），另一点是脱靶毒性，尽管PROTAC展现出靶蛋白选择性优势，但对正常细胞与肿瘤细胞仍缺乏选择性。
克服PROTAC上述问题的思路：1. 寻找适用于PROTAC的组织特异性/肿瘤特异性的E3连接酶。但开发新的E3连接酶高亲和配体又是一个艰难又漫长的过程。2. 开发PROTAC的递送策略。纳米颗粒递送、核酸适配体递送是两大学术界研究的主流。但工业界似乎更青睐抗体递送，即抗体偶联降解剂（DAC）。
DAC与传统ADC具有相近的结构与作用机制，只是将毒素替换为了降解剂（PROTAC或分子胶），通过抗体识别靶抗原，内吞后可裂解Linker经酶切释放降解剂，发挥作用。
图3 DAC结构
DAC的影响因素
影响DAC活性的因素，包括mAb靶点、药物抗体比（DAR）、连接子（Linker）、PROTAC靶点、PROTAC连接、E3连接酶配体等。这些信息对于从DAC的角度指导PROTAC的设计，确保其更好地与抗体结合至关重要。
DAC的抗体是实现PROTAC靶向递送并发挥靶蛋白降解作用的第一步；DAR值决定了靶向运输的有效载荷；而连接子决定了DAC的均一性、稳定性和有效释放载荷的能力（与抗体结合的部分：决定了药物DAR值，影响DAC的均匀性和稳定性；与载荷结合的部分：决定了有效载荷的释放效率和生物活性）。这些因素共同影响DAC的安全性和有效性。
PROTAC结构对DAC的影响
DAC与ADC之间最显著的区别在于有效载荷，DAC采用了PROTAC作为有效载荷。作为一个三元复合体，PROTAC中的每个组分及其连接方式都可能影响DAC的总体治疗效果，共同决定了最终有效载荷的有效性。PROTAC的靶点决定了在靶细胞内释放有效载荷后靶向目标蛋白的能力，目前，用于DAC的主要PROTAC靶点包括BRD4、ERα、TGFβR2和BRM。而E3连接酶配体决定了目标蛋白的降解程度，CRBN、VHL和XIAP的非肽小分子E3连接酶配体在PROTAC中较为常见。除此之外，MDM2、DCAF16、RNF4和RNF114也可以用于PROTAC和DAC的开发，显示了这一领域巨大的研究潜力。在PROTAC中，POI配体和E3连接酶配体的修改空间相对有限。但是它们之间的连接，即Spacer，提供了优化结构-活性关系（SAR）、降解效力、异构体选择性以及物理化学和药代动力学性质的主要机会。
ADC和DAC的差异
初步比较了一下传统ADC和DAC，二者的差异如下：
DAC管线
当前DAC的在研管线有19条左右，其中进入临床阶段的仅有3条。Orum Therapeutics公司走在DAC领域的前列。这些管线中的治疗领域主要集中在癌症。国内的免疫工坊，宜联生物，分迪药业也都布局了DAC。
展 望
与ADC相比，DAC还展示了减少细胞毒性载荷相关的非靶向毒性问题的潜力。虽然一些制药公司正在积极追求这一领域，但DAC仍处于发展的早期阶段，尚未完全验证。未来发展的要点有：扩展抗体靶点和结构；明确设计参数；拓展到分子胶和bioPROTAC；还可用于疾病检测、疾病机制探索和可控治疗。总之，我们相信随着技术的进步和深入研究，DAC将在疾病治疗相关领域中发挥重要作用。
参考文献：
Yaolin Guo, et al. European Journal of Medicinal Chemistry 268 (2024) 116216
Liu et al. Molecular Biomedicine (2022) 3:46
Beacon数据库；医药魔方数据库
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