近日，发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上的一项研究题为“Armored TGFβRIIDN ROR1-CAR T cells reject solid tumors and resist suppression by constitutively-expressed and treatment-induced TGFβ1”，深入探讨了ROR1在肿瘤治疗中的潜力。研究团队通过开发一种新型的ROR1-CAR-T细胞，展示了其在体外和体内的强大抗肿瘤效果。
ROR1的结构与作用机制
ROR1（Receptor Tyrosine Kinase-like Orphan Receptor 1,受体酪氨酸激酶样孤儿受体1）是一种在胚胎发育期间高度表达的蛋白质，在大多数正常成人组织中几乎不表达。然而，在多种血液和实体肿瘤中，如B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌等，ROR1的表达显著增加。ROR1是一种VII类跨膜蛋白，包含一个细胞外区、一个跨膜区和一个细胞内区。细胞外区含有富含半胱氨酸的结构域和Ig样结构域，在细胞间的信号传导和粘附中发挥重要作用。ROR1通过激活PI3K/AKT和Wnt/β-catenin等下游信号通路，促进肿瘤细胞的生存和增殖。此外，ROR1还通过调控细胞骨架重组，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，从而提高肿瘤的转移潜力。同时，ROR1的表达可以抑制细胞凋亡，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视。
文献核心内容解读
研究团队成功开发了一种新型的ROR1-CAR-T细胞，这种细胞利用了完全人类来源的单链可变片段（scFv）作为靶向域，以增强其抗肿瘤活性。这种scFv可以更加精准地识别和结合ROR1蛋白，确保CAR-T细胞能够有效地锁定和攻击肿瘤细胞。实验数据显示，这种新型ROR1-CAR-T细胞在体外和体内都表现出了更强的细胞毒性，即它们能够更高效地杀死肿瘤细胞。此外，这些CAR-T细胞还展示了更高的细胞因子产生能力，这意味着它们能够释放更多的细胞因子来激活和增强免疫反应，从而更有效地对抗癌症。
Fig 1.Characterization of in vitro and in vivo function of the novel ROR-1 CAR- 1, and the comparator CAR-2, against hematologic tumors.
另外为了克服肿瘤微环境中的免疫抑制因素，研究人员引入了一种创新的防护措施，即TGFβRIIDN（TGF-β受体II的显性负突变体）。TGF-β是一种在肿瘤微环境中普遍存在的细胞因子，它能够抑制免疫细胞的活性，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。通过引入TGFβRIIDN，研究人员使ROR1-CAR-T细胞具备了抵御TGF-β介导的抑制作用的能力。实验结果显示，带有TGFβRIIDN防护的ROR1-CAR-T细胞在体外和体内均表现出更强的抗肿瘤能力。在体外实验中，这些细胞在TGF-β高浓度环境下依然能够保持高效的杀伤力。而在体内实验中，注射这种经过改良的CAR-T细胞的小鼠显示出更明显的肿瘤消退，并且存活时间显著延长。这些结果表明，TGFβRIIDN防护措施能够有效地增强CAR-T细胞在肿瘤微环境中的生存和杀伤能力，使其在面对复杂的肿瘤环境时依然能够发挥强大的抗癌效果。
Fig 2.CAR-1, but not CAR-2, suppressed tumor growth in the OVCAR-3 mouse model and showed higher cytokine response to solid tumors in vitro.
写在最后
ROR1的优势在于其特异性表达，主要在肿瘤细胞中高表达，而在正常成人组织中几乎不表达，这大大减少了治疗过程中对正常细胞的潜在毒性。此外，ROR1在多种血液和实体肿瘤中高表达，使其成为多种癌症治疗的潜在靶点。尽管ROR1-CAR-T细胞疗法已经显示出显著的潜力，但在临床应用中仍面临一些挑战，如如何在复杂的肿瘤微环境中保持CAR-T细胞的活性和效力。未来的研究可能会集中在优化CAR-T细胞设计，通过改进CAR结构或结合其他免疫调节因子，进一步增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性，并结合其他治疗方法，如免疫检查点抑制剂，可能会进一步提高治疗效果。总的来说ROR1作为一种重要的肿瘤标志物和治疗靶点，其在癌症免疫治疗中的潜力不可忽视。通过最新的研究和技术进展，我们看到了ROR1-CAR-T细胞在抗肿瘤治疗中的巨大前景。
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参考文献：
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