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狗作为人类忠诚的朋友，因其温顺可爱、善解人意获得许多铲屎官的青睐，越来越多的人已经将狗当做自己家庭的一份子。然而随着恶狗伤人事件层出不穷，受伤群体有2岁幼童、位高权重的奥地利总统，由此引起了社会的广泛关注和讨论，被狗咬伤人群随时面临狂犬病感染的生命风险。

狂犬病是什么？

狂犬病(Rabies)是由狂犬病病毒（Rabies virus，RABV）引起的人兽共患传染病，缺乏特异性治疗，病死率几乎100%。近年来，狂犬病报告死亡人数一直位居我国法定报告传染病前列，给人民群众生命安全和身体健康带来严重威胁。

狂犬病病毒属于单股负链病毒目（Mononegavirales）弹状病毒科（Rhabdoviridae）狂犬病病毒属（Lyssavirus）。病毒颗粒一端呈平坦或略凹状,另一端呈半圆形或子弹状。直径约75～80nm,长度约170～180nm。病毒具囊膜,表面有长约6～7nm的棘状突起 ,系由病毒糖蛋白(Glycoprotein,G蛋白)三聚体组成。囊膜内层是间质蛋白(Matrix protein,M蛋白)。中央为紧密的螺旋状核衣壳,直径约50nm,由单链RNA基因组、核蛋白(Nucleoprotein,N蛋白)、大蛋白(Large protein,L蛋白)和磷酸化蛋白(Phosphoprotein,P蛋 白)组成。

病毒基因的功能

糖蛋白（Glycoprotein）简称G蛋白，是狂犬病病毒的包膜蛋白，负责结合细胞受体，介导病毒侵入，决定病毒的致病性和组织嗜性。

基质蛋白（Matrixpotein）简称M蛋白，由202个氨基酸残基组成，在病毒颗粒中发挥着连接病毒囊膜和核衣壳的作用。M蛋白可以调控病毒RNA复制及病毒的组装，在病毒装配和出芽过程中起关键作用。

多聚酶（Polymerase or Largeprotein）简称L蛋白，是狂犬病病毒最大的结构蛋白，由约2127个氨基酸残基构成。与N、P蛋白相互作用，和病毒RNA共同构成狂犬病病毒核衣壳。L蛋白还是一种多功能蛋白，除了作为转录和复制必需的多聚酶，还参与病毒mRNA的多腺苷酸化、加帽和甲基化等。

磷蛋白（Phosphoprotein）简称P蛋白，P蛋白的主要功能是作为辅助因子，通过与L蛋白相互作用构成完整的具有活性的RNA聚合酶，同时调节病毒RNA的复制和病毒包装。

核蛋白（Nucleoprotein）简称N蛋白，基因全长1424个核苷酸，N蛋白基因序列相对恒定，点突变较少，是狂犬病病毒基因分型的主要依据。N蛋白的磷酸化能调节病毒的转录和复制；与基因组RNA结合，能保护病毒RNA免遭核酸酶破坏；在成熟的病毒粒子中，N蛋白还是构成核衣壳螺旋对称结构的主要成分。

狂犬病疫苗及抗病毒药物研究

目前没有任何抗病毒药物和免疫调节剂被证实对狂犬病有效，但临床上仍在使用一些抗病毒药物缓解治疗狂犬病症状，如α-干扰素、利巴韦林和金刚烷胺等。但因利巴韦林广泛的副作用及免疫抑制作用，不被推荐使用。当前,接种疫苗是预防狂犬病最为有效的途径。尽管及时、规范的暴露前和暴露后处置可以有效预防狂犬病,但研制针对狂犬病的有效疗法及抗病毒药物仍然备受研究者关注。

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狂犬病的病死率几乎100%的原因有四点。第一, 从RABV传播途径可知它并不像其他病毒那样通过自身强大的复制能力抵御机体的免疫系统或者通过攻击免疫能力下降的宿主来繁殖, 它主要是通过免疫豁免的神经系统进行传播和复制, 这样不仅为该病毒传播提供了充足的时间, 并且也正好逃避了人免疫系统的攻击, 因此RABV的嗜神经特性是导致狂犬病致死的主要原因。第二, RABV在感染机体后并不能引起足够的天然免疫反应来反抗病毒, 所以狂犬病在潜伏期缺乏明显的症状, 阻碍狂犬病早期诊断也成为狂犬病高度致死的原因之一。第三, RABV可以被狂犬病毒抗体中和, 但是有效的抗体无法通过血脑屏障(Blood-brain barrier, BBB)进入中枢神经系统, 这也是狂犬病致死的一大原因。第四, 当前没有有效的用于体内杀灭或抑制RABV的药物。

早在１８８５年法国科学家路易斯巴斯德就首次发明了狂犬病疫苗，并成功应用到人狂犬病的防控。时至今日，狂犬病疫苗的发展历经组织灭活苗、禽培苗、细胞苗、基因工程苗等不同的发展阶段。得益于基因工程技术的飞速发展，近年来狂犬病新型基因工程疫苗研究获得长足进步，狂犬病新型灭活疫苗、弱毒疫苗、核酸疫苗、亚单位疫苗、病毒样颗粒疫苗、口服疫苗等新型疫苗不断涌现。

狂犬病新型mRNA疫苗示意图

狂犬病当前仍然是没有治愈方案的传染病, 人们尝试通过不同方法去治疗, 但是疗效甚微, 而抗病毒疗法是目前开发有效的人类狂犬病治疗的重要组成部分。开发包括具有广谱活性的T-705等抗病毒药物, 尽管会存在不同缺点, 但是通过优化使用条件或者联合使用对治疗狂犬病仍然具有重大意义。最后, 通过新的靶向方法, 包括RABV的G蛋白的表达、线粒体介导的细胞凋亡、神经元的氧化损伤等都是未来可以研究探讨的内容。随着我们对RABV致病机制的进一步深入研究, 将会发现更为有效的狂犬病治疗方法。

参考文献

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