在ADC这个火热的赛道上,有效载荷为拓扑异构酶抑制剂(TOP1)的ADC药物以其选择性地捕获TOP1裂解复合体的能力被视为抗癌药物热点;而第一三共Enhertu(T-Dxd,DS-8201)的大获成功更是让喜树碱类衍生物备受关注。Enhertu 2021年营收约5亿美元,同比增长103%;2022年营收约13亿美元,同比大增165%。2023年Enhertu销售额超越Kadcyla,位列ADC药物销量榜首。
DS-8201之后,其payload因为中低毒性、更好的旁观效应以及更快的代谢引得众多公司纷纷效仿,直至今日依旧热度不减,各大公司和研究机构在此基础上研发出了大量的喜树碱类衍生物。
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喜树碱类payload结构及常见改构位点
在本篇中,我们梳理了2024年新公开的喜树碱类payload的专利信息:
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2024年新公开喜树碱相关payload专利
01默克
默克在Dxd改构上显得简单粗暴,在Dxd上加上一些不影响活性的基团绕过他人的专利。例如恒瑞的WO2021115426A1和百利的CN113827736A就使用过同样的策略。这种方法可谓是简单有效,毕竟在可谓是“群狼环伺”的市场中,先找到一片空地用专利保护起来才能更放心地推进后续的研究:
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优选实施例
默克尽管没有和Dxd直接作对比,但从体外实验来看,依旧具有不错的活性:
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体外活性数据
除了payload外,默克新公开的专利WO2024091437A1中也要求保护依喜替康衍生物ADC药物。
02齐鲁制药
齐鲁在专利中概括了一个庞大的马库什结构,将其专利中公开的近百个分子都列入范围。其中有三个优选的实施例:70、83、92a,在改构的策略上也有细微的不同。化合物70的策略就与上文提及的默克专利有些相似,Dxd同样在氨基链上进行修饰改造;83的改动较大,将原本的Dxd羟甲基换成了杂环,说明书中公开了更多可替换为碳环、苯环、杂芳环等;92a的策略与70类似,与恒瑞WO2021115426A1专利中的优选实施例同样是在结构上添加了一个环丙基:
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优选实施例
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恒瑞 WO2021115426A1实施例
实施例70化合物在SW48细胞增殖抑制活性明显优于Dxd,实施例92a化合物在NCI-N87, KPL-4和MDA-MB-468细胞增殖抑制活性明显优于Dxd。
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细胞实验数据
03 Pinotbio Inc
PinotBio是一家位于韩国的生物技术公司,专注于开发创新的抗癌治疗方法。2024年,这家公司公开了三篇ADC相关的专利。
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通过专利分析,其在FL118和SN-38的结构基础上改构而来活性喜树碱衍生物能够在细胞内与DDX5蛋白结合,并通过DDX5蛋白降解诱导细胞死亡。构建能结合DDX5蛋白和E3连接酶的ADC。新衍生物的通式及优选实施例如下:
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优选实施例
其中最优选的实施例为PBX-7014和PBX-7016,可以看出PBX-7014在PBX-7011结构上改构与第一三共对依喜替康改造得到“Dxd”如出一辙,无论在体外细胞实验中与Dxd相比还是在构建成ADC后与Enhertu效果相比都相当或更优:
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肿瘤体积随时间变化表
04 杭州爱科瑞思
爱科瑞思(Adcoris)2024年公开了整整8篇依喜替康-ADC相关的专利,其中有3篇要求保护payload:
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其中,WO2024022165A1公开了的依喜替康衍生物与HS-627偶联的ADC在体外实验上与DS-8201对照显现出更好的效果:
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优选实施例
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而WO2024051502A1的马库什通式保护了四篇ADC专利中优选实施例的payload:
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除了HER2抗体HS627之外,优选的Linker-Payload结构与5T4单抗IP140B偶联在体外实验中表现出不错的效果,在专利中公开的数据优于Dxd-ADC的对比例。2024年1月26日,据CDE官网显示,爱科瑞思的1类新药注射用ACR246获得临床试验默示许可,适应症为晚期实体瘤,包括但不限于食管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌。据报道,ACR246以高表达于多种实体瘤的5T4为靶点,以全新结构的拓扑异构酶抑制剂为载荷,同时采用全新释放机制的连接子,具有循环系统稳定、靶向肿瘤组织和胞内释放的特点,有望成为同类最佳、全球首个上市的同靶点ADC新药。
小结
目前喜树碱payload改造手段基本明朗,已公开的衍生物也不计其数。新药的临床实验如火如荼地进展,各方也正急切地等待着结果。
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三期以上喜树碱payload TOP-ADC
但在此之前,各大企业对于相关领域的布局依旧未止,除了本篇提及的payload之外,聚焦于Linker、Linker-Payload、抗体等方面的专利同样不在少数,涉及的靶点也多种多样:UPARAP、Nectin-4、ROR1……
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2024年新喜树碱类ADC专利 部分汇总
祝愿更多有效载荷为拓扑异构酶抑制剂(TOP1)喜树碱类衍生物ADC管线能达到顶线结果,早日上市,受益于患者!
参考文献:
[1] ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 579−580
[2] 默克 WO2024049931A1
[3] 齐鲁WO2024125627A1
[4] Pinotbio WO2024054089A1
[5] 爱科瑞思WO2024022165A1
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