利那洛肽

中文名称利那洛肽中文同义词利那洛肽原料;利那洛肽;利那洛肽,醋酸利那洛肽;醋酸利那洛肽851199-59-2;利那洛肽-多肽原料委托生产;利那洛肽-多肽制剂一致性评价;LINACLOTIDE利那洛肽;利拉洛肽英文名称Linaclotide

概述利那洛肽，又名醋酸利那洛肽，商品名为Linzess，是一种含有14个氨基酸的合成肽类结构，与内源性鸟苷肽家族相关，是FDA唯一批准的可用Chemicalbook于临床的肠道局部起效的GC-C（鸟苷酸环化酶-C）激动剂类药物，可用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）和慢性特发性便秘（CIC）成年患者。

理化性质利那洛肽为白色至灰白色无定形粉末;微溶于水和氯化钠水溶液(0.9%)。作用机制利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶-C受体激动剂（GCCA），同时具有内脏镇痛效应和内分泌活性。利那洛肽及其活性代谢产物都可以与小肠上皮管腔表面的鸟苷酸环化酶-C（GC-C）受体结合。在动物模型中，通过GC-C的活化，利那洛肽可以减轻内脏疼痛，提高Chemicalbook胃肠道转运速度，在人类中，该药物也可以提高结肠的转运速度。GC-C活化的结果即细胞内外cGMP（环鸟苷酸）浓度升高。细胞外cGMP可以降低疼痛神经纤维的活性，可减轻模型动物的内脏疼痛。细胞内cGMP可通过激活CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节因子），增加小肠腔内氯化物和碳酸氢盐的分泌量，最终导致小肠液分泌增多和小肠转运速度增快。

制备方法半选择性氧化形成三对二硫键合成利那洛肽利用Fmoc固相合成策略,Wang树脂为载体合成了3条[4Trt＋2Acm]和3条[2Trt＋4Acm]利那洛肽的线性前体化合物,在裂解树脂的同时脱去半胱氨酸上的Trt保护基,使用氯化血红素催化氧化的方法形成Chemicalbook部分二硫键.下一步反应,使用了二苯亚砜[PhS(O)Ph]/三甲基氯硅烷(CH3SiCl3)体系,在TFA中脱除Acm保护基并形成剩余的二硫键.合成的6条线性前体肽中,有3条可以较高转化率得到利那洛肽,成功的将Acm保护的半胱氨酸应用于利那洛肽的合成中。

不良反应利那洛肽的不良反应包括腹泻、腹痛和呕吐。