多发性硬化症中的髓鞘丢失没有治疗方法,最终导致轴突变性,从而导致疾病的进展期。方法和结果:我们建立了一个多层次的平台,用于序贯筛选可重新用作脱髓鞘剂的药物。我们筛选了一个包含 2,000 种化合物(主要是美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的化合物和天然产物)的库,用于小鼠少突胶质细胞前体 (OPC) 的细胞代谢活性,鉴定出 42 种具有显着刺激作用的分子。然后,我们表征了这些化合物对小鼠神经胶质培养物中OPC增殖和分化的影响,以及对器官型培养物中髓鞘形成和髓鞘再生的影响。三种分子,依达拉奉、5-甲基-7-甲氧基异黄酮和洛伐他汀,在所有筛选层级中都给出了阳性结果。我们通过重新测试化合物的独立储备液、分析其纯度和执行剂量反应曲线来验证结果。为了确定可能被修饰以增强化合物活性的化学特征,我们测试了化学类似物,并确定了依达拉奉可能对其活性至关重要的官能团。结论:在选定的脱髓鞘候选药物中,依达拉奉似乎具有浓厚的兴趣,考虑到该药物在日本已被批准作为急性缺血性中风和肌萎缩侧索硬化的神经保护剂。
甲氧基异黄酮 (5-甲基-7-甲氧基异黄酮) 是一种合成异黄酮, 健美运动员使用它的增效特性.最近的一项研究表明,甲氧基异黄酮代谢物可以在大麻素的尿液免疫测定筛查试验中诱导假阳性结果,并且只发现了一种代谢物。为提高对甲氧基异黄酮代谢途径的认识,采用超高效液相色谱四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF)技术进行研究。方法和结果:尿液样本取自甲氧基异黄酮常规使用者。在酶水解和液-液萃取后,通过装有电喷雾电离源(ESI)的UPLC-Q-TOF分析样品,该电离源在正离子模式下运行。使用MS(E)方法获取质量数据。鉴定出5种代谢物。这些被分为两种代谢途径,这取决于B环羟基化之前是否先于甲氧基的O-去甲基化。甲氧基异黄酮及其代谢物的MS(E)质谱是异黄酮结构的特异性,揭示了1,3个逆向Diels-Alder碎裂和双CO损失。还观察到中性小分子 CO 和 H2O 以及黄酮类化合物中典型的自由基 CH3 的损失。结论:本研究展示了灵敏的 UPLC-Q-TOF 分析系统结合 MS(E) 收集碎裂数据的方法,能够快速阐明未知的外源性代谢。
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王玲