瑞格菲尼性质、用途与生产工艺
瑞格菲尼 (regorafenib, REG) 是一种新型的口服小分子多靶点磷酸激酶抑制剂, 可有效阻断促进肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的多种酶系，包括血管内皮生长因子受体-1 (vascular endothelial growth factor receptor-1, VEGFR-1) 、VEGFR-2、VEGFR-3、酪氨酸蛋白激酶受体-2 (TIE-2) 、血小板衍生生长因子受体-β (platelet derived growth factor receptor-β, PDGFR-β) 、原癌基因c-Kit、酪氨酸蛋白激酶受体RET等，临床上对治疗转移性结直肠癌和胃肠间质瘤中具有非常理想的疗效。
瑞格菲尼在体外可能通过抑制ERK通路上相关靶点进而对人肝癌细胞株的HepG2、Hep3B和PLC/PRF/5基因靶点的增殖具有明显的抑制作用，且该作用具有明显的时间依赖性，同时它能够减少甲胎蛋白（AFP）的分泌，其作用位点可能为PLC/PRF/5和HepG2细胞株，且能抑制以上细胞株的转移与侵袭，抑制作用与其浓度呈正相关。2012年的一项临床研究表明，它作为一种靶向药物可用于难治性转移性结肠癌的治疗。
瑞格菲尼被细胞色素P450同工酶 ( CYP3A4) 和尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶 ( UGT1A9) 代谢, 在稳定状态下测定人血浆中瑞格非尼的主要代谢产物为N-氧化物 ( M-2) 和N-氧化物与N-去甲基化物 ( M-5) , 两者具有相似的体外药理活性和稳态浓度。M-2和M-5均具有高蛋白结合率 ( 分别为99. 8% 和99. 95% ) 。单次口服瑞格非尼160mg后, 血浆中瑞格非尼和M-2的几何平均消除半衰期分别为28h ( 14 ~ 58h) 和25h ( 14 ~ 32h) 。M-5具有更长的平均消除半衰期, 为51h ( 32 ~ 70h) 。给予120mg剂量的放射标记口服溶液后12天内, 约71% 放射标记剂量经粪便排出 ( 47% 为母体化合物, 24% 为代谢产物) , 约19% 经尿排出 ( 17% 为葡糖醛酸苷类) 。
在体外实验中，研究发现瑞格菲尼在体外能抑制人肝癌细胞株Hep3B、PLC/PRF/5和Hep G2的增殖, 其抑制作用具有时间依赖性, 作用机制可能与抑制ERK通路上相关靶点有关。它还能够减少PLC/ PRF /5和Hep G2细胞株分泌甲胎蛋白 ( AFP) , 抑制效应与药物浓度呈正相关, 并且在相当的低浓度时, 它能够抑制细胞株的侵袭和转移。
在体内实验中, 它对多种人类肿瘤细胞移植瘤都具有抗肿瘤活性。在高转移性结肠癌裸鼠移植瘤模型中比较它和血管新生抑制剂DC101的抑瘤活性, 结果显示DC101能显著延缓肿瘤生长, 瑞格菲尼却能完全抑制瘤体生长; 同时, 它显示出了更强的抗肿瘤血管新生能力; 此外, 它完全遏制了肿瘤向肝脏转移, 但在DC101组中, 转移率仅减少了33% 。
一种瑞格菲尼晶体的制备方法,包括以下步骤：(a)4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺与选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈的有机溶剂中的一种或几种相混合,加热至回流,溶解；(b)将(a)的溶液在-5℃～40℃温度下冷却析晶,过滤,减压干燥，得到瑞格菲尼。
瑞格菲尼
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