(3S,4S)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン酸 化学特性,用途語,生産方法
解説
スタチン，脂質異常症（高脂血症）の治療薬の一種。HMG-CoA還元酵素阻害薬ともいう。1973年（昭和48）に日本の生化学者、遠藤章(あきら)（1933― ）らにより発見され、その後も新しいスタチン製剤が開発されている。 本剤の作用機序は次の通りである。すなわち、肝臓内でコレステロールが合成される際に、その反応速度を調節する役割を果たす酵素であるHMG-CoAを特異的かつ拮抗(きっこう)的に阻害し、肝臓に貯蔵されるコレステロール（コレステロールエステル）を減少させる。すると、細胞質に存在する転写因子SREBP（sterol regulatory element binding protein）の核内への移行が促進される。SREBPはLDL受容体のmRNAを転写することから、LDL受容体の合成亢進(こうしん)が生じ、血中からのLDLの取り込みが促され、結果として血中のコレステロールが低下する。また、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞、血小板などにも作用し、抗動脈硬化作用や、血管内プラーク（粥腫(じゅくしゅ)）の安定化作用も認められている。 これらのことから、スタチンには、脂質異常を改善させるだけでなく、冠動脈疾患や脳卒中に対する予防効果があることが徐々に明らかにされている。これらの詳細な作用機序や多面的作用について、現在もさらなる研究が進められている。 本剤の重大な副作用として横紋筋融解症が知られているが、頻度は0.02～0.03パーセント程度とされる。高齢者や甲状腺(こうじょうせん)機能低下症の患者で比較的起こりやすいほか、腎(じん)機能低下者におけるフィブラート系薬剤との併用は、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症誘発のおそれがある。
化学的特性
white powder
臨床応用
With the possible exception of atorvastatin, the
statins are used to lower LDL cholesterol in familial or
polygenic ( multifactorial) hypercholesterolemia (type
IIa) and in combination with triglyceride-lowering
drugs to treat combined hyperlipidemia (type IIb) when
both LDL and VLDL (very low density lipoproteins)
are elevated. However, the statins probably
should not be given with the fibrates (triglyceridelowering
drugs, discussed later), since this combination
may greatly increase statin toxicity. Atorvastatin, the
most potent of the available statins, has also
been shown to lower blood triglycerides significantly.
This effect may be due to decreasing hepatic cholesterol
and cholesterol ester levels to such an extent that
hepatic formation of VLDL is impaired.The statins also
have been claimed to reduce blood cholesterol levels
modestly in some patients with homozygous familial hypercholesterolemia,
a condition often fatal in childhood
or in early adulthood.
The statins may lower the risk of CHD by decreasing
inflammation, an important component of atherogenesis.
Lovastatin decreased elevated plasma levels of Creactive
protein, a marker for cellular inflammation, and
acute coronary events in patients with relatively low
plasma cholesterol levels. Recent studies also suggest
that use of statins may decrease the risk of stroke, dementia,
and Alzheimer’s disease and may improve bone density in postmenopausal women. These broad actions
may be related to the hypocholesterolemic, antiproliferative,
antiinflammatory, or antioxidant properties of the
statins or some combination of these properties.
副作用
The statins generally appear to be well tolerated,
with muscle pain and liver dysfunction seen in 1 to 2%
of patients. However, the consequences of 20 to 30 years
of continuous use are unknown. This fact has been dramatically reinforced by the recent recognition of a
potentially fatal consequence of statin use. A relatively
common side effect of the statins (perhaps 1% of patients)
is myositis, that is, inflammation of skeletal muscle
accompanied by pain, weakness, and high levels of
serum creatine kinase. Rhabdomyolysis, i.e., disintegration
of muscle with urinary excretion of myoglobin and
kidney damage, was considered to be a rare and extreme
toxic outcome. However, cerivastatin (Baycol) has now
been withdrawn from the market by its manufacturer
(Bayer) because of 31 deaths linked to fatal rhabdomyolysis.
The risk of muscle damage is said to increase with
simultaneous use of the triglyceride-lowering fibrates.
Pravastatin may be less toxic than other statins because
it does not readily penetrate extrahepatic cells and may
be more confined to the liver after oral dosage.
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